竺美珍，俞洋，杨红健
浙江省肿瘤医院、浙江省癌症中心
中国科学院肿瘤与基础医学研究所
中国科学院大学附属肿瘤医院
中国科学院大学杭州临床医学院
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，经过综合治疗后，有近30%患者会发生远处转移，转移性乳腺癌治疗棘手、结局差。如果远处转移灶的数目和大小都较局限，且处于低负荷肿瘤转移状态，不具备全身广泛转移的潜能，可能通过局部治疗达到完全缓解的转移病灶称为寡转移。对这部分寡转移的乳腺癌患者，治疗方式与全身广泛转移者不同，手术或放射治疗等局部治疗可能达到完全缓解。笔者就乳腺癌寡转移及常见寡转移器官的局部治疗进展进行综述。
通信作者：俞洋，yuyangkaiyu@163.com
原文参见：中华乳腺病杂志. 2019;13(3):182-186.
乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤，发病率位列中国城市女性肿瘤的首位，病死率位列第2位【1】。少部分患者在首诊时即合并有全身远处转移，而接受综合治疗后的可手术乳腺癌患者，也有近30%会发生远处转移【2】。晚期乳腺癌的治疗以全身治疗为主，主要治疗目标是改善生活质量，尽可能延长生存期。但近10年来对乳腺癌远处转移灶的手术治疗有上升趋势，而且在寡转移患者中，手术完整切除能延长无病生存【3】。2016年中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识对骨、脑、肝、胸膜转移灶提出了局部治疗方案【4】。NCCN指南也提出乳腺癌骨、脑、脑膜、胸膜等局限性转移灶适用手术、放射治疗或局部化疗【5】。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）有96%的专家认为乳腺癌寡转移患者可实现完全缓解和长期生存【6】。虽然这些指南对晚期乳腺癌的局部治疗提出了指导意见，但局部治疗的指征及策略仍未达成共识。乳腺癌寡转移结局如何，选择何种治疗模式值得深入探讨。笔者就乳腺癌寡转移及常见寡转移器官的局部治疗进展进行综述，为乳腺癌寡转移的临床治疗提供思路。
一、乳腺癌寡转移概述
1995年，Helman和Weichselbaum【7】共同提出“寡转移”的概念。他们认为寡转移病灶是存在于局限性原发灶与广泛性全身转移之间的过渡状态，寡转移具有器官特异性，但仍不具备全身转移的能力，处于肿瘤转移的较早阶段，转移灶数目与部位是有限的。目前对寡转移的定义仍不明确，多数文献定义为转移灶数目及转移器官局限的中间状态【8】。第3届欧洲肿瘤学院（ESO）与ESMO国际乳腺癌共识指南提出：乳腺癌寡转移是指转移灶数目和大小都局限的低负荷肿瘤转移状态，转移灶不超过5个且不一定局限在同一个器官，可能通过局部治疗达到完全缓解【9】。已有数据证实结肠癌肝寡转移、肺癌肾上腺寡转移能通过手术改善生存，结肠癌肝转移的局部治疗方案也已写入结肠癌NCCN指南【8】，但目前对乳腺癌寡转移的研究不多，其发生率、结局及具体的治疗策略尚不明确。有文献报道，近50%转移性乳腺癌患者，转移灶局限在2个以内，且可以较长时间处于这种相对稳定状态【10】。2012年，ASCO的一项回顾分析也发现，在转移性乳腺癌患者中，有症状的寡转移患者占18.3%，而通过辅助检查筛查出的寡转移患者高达42.1%，且寡转移患者的5年生存率明显高于广泛转移患者【11】。随着特定肿瘤标志物检测水平的提高和MRI等影像学检查技术的改进，越来越多的乳腺癌转移病灶被早期筛查，但尚无法判断这是广泛转移的前兆，还是能长时间保持此稳定中间状态的寡转移。如何筛选出乳腺癌寡转移患者，为这些患者寻求治疗的最佳时机仍是目前的难题。由于普通的临床实验室检查及影像学检查不能判断是否为寡转移，Lussier等【12】将研究深入到分子水平，发现微RNA-200家族表达情况对处于寡转移和广泛转移状态患者的鉴别有很大作用，微RNA-200c表达的增强可促进寡转移进展为广泛转移。Uppal等【13】发现，14q32微RNA的基因片段通过抑制肿瘤细胞的黏附和侵袭能力，使乳腺癌处于寡转移状态，抑制广泛转移的形成。这些微RNA为鉴别寡转移状态提供了一个思路，从而及早筛选出这些患者，及时提供更有效的局部治疗。
二、初治Ⅳ期乳腺癌原发灶的处理
初治Ⅳ期乳腺癌的治疗以延长生存期，减轻临床症状，改善患者生活质量为主要目的，原发灶手术的地位及手术方式仍有争议。回顾研究发现，接受手术与未接受手术的初治Ⅳ期乳腺癌相比，死亡风险降低了39%，尤其是保证切缘阴性能提高生存获益【14】。2012年，一项荟萃分析结果提示，原发灶切除能使伴有远处转移的初治Ⅳ期乳腺癌患者生存获益【15】。但由于回顾研究在病例的选择上存在一定偏倚，其结果尚需前瞻随机临床研究进一步验证。
土耳其的MF07-01研究，将初治Ⅳ期乳腺癌患者随机分为2组，一组先接受局部手术再联合全身治疗，另一组仅接受全身治疗，随访36个月时2组结局差异无统计学意义，中位随访40个月后发现手术联合全身治疗组总生存更好，亚组分析发现雌激素受体阳性、HER2阴性、<55岁以及单一骨转移患者手术联合全身治疗总生存更好【16】。然而，在ASCO会议上报道的TBCRC013研究却发现，全身治疗有效的患者选择局部手术治疗未能提高生存率【17】。印度的TATA研究将全身治疗有效的Ⅳ期乳腺癌患者，根据是否接受局部治疗随机分为2组，结果显示局部治疗不能带来生存获益【18】。进一步分析结果迥然不同的这3项临床研究，发现均有其局限性。MF07-01研究未进行全身治疗就直接手术，与Ⅳ期乳腺癌以全身治疗为基础的传统观点不一致；TBCRC013研究全身治疗有效的患者选择手术并非随机分组；TATA研究的化疗方案未涉及紫杉类药物，且靶向药物使用率低。TATA研究和TBCRC013研究表明全身治疗有效组手术不能提高生存率，而土耳其MF07-01研究包含了全身治疗无效组和全身治疗有效组，其手术组整体生存率均有提高，那么是否可以推论，对于全身治疗无效组，手术改善了患者生存率从而提高了整组的生存率？多种治疗模式下，不管全身治疗有无效果，手术均能降低局部复发率，提高生存率，而且对于全身治疗无效组，手术获益的绝对值更高【19】。第3届ESO-ESMO国际乳腺癌共识指南对Ⅳ期乳腺癌原发灶的手术仍有争议，但学者们一致认为对于单发骨转移患者，原发灶的根治性切除能提高生存率【8】。
因此，对于高选择的部分初治Ⅳ期乳腺癌，如对全身治疗有效、转移病灶为寡转移、转移灶瘤负荷低、患者意愿强烈，手术可能带来获益，但对于全身治疗无效的患者，也不能完全放弃手术。若行原发灶切除手术，应尽量做到标准的根治性切除。
三、脑的寡转移
在乳腺癌的全身转移中，脑转移约占15%，其中将近40%是孤立转移灶【20】。局部治疗如手术、立体定向放射手术、全脑放射治疗是乳腺癌脑转移的一线治疗方案。Niwinska等【21】回顾分析了100例乳腺癌脑孤立转移、脑单发转移合并颅外转移、行局部治疗联合全身治疗的病例，中位生存期达13个月，28%患者生存超过2年，孤立转移灶的患者中位生存期明显长于单发转移但合并颅外转移灶的患者（20比11个月）。是否伴有颅外转移、如何选择局部治疗和全身治疗方案对脑转移患者的生存率影响至关重要。乳腺癌脑转移的手术适应证：转移灶单发或≤3个；肿瘤类型定性困难；肿瘤直径>3厘米或中线移位>1厘米；有较严重的神经症状；预计生存期≥3个月，原发病灶稳定，全身情况能耐受手术等【22】。手术治疗单发的乳腺癌脑转移患者的中位生存期可达12个月【22】。除手术之外，脑转移的局部治疗手段还有立体定向放射手术和全脑放射治疗。立体定向放射手术精确度高，适用于颅内1～3个转移灶、瘤体直径<3厘米、位置深、实性病灶、全身情况尚可的患者，单独应用立体定向放射手术可使脑转移瘤患者的中位生存期延长至10.5个月【23】。全脑放射治疗适用于颅内多发转移瘤、瘤体直径<3厘米、肿瘤位置不适合手术或立体定向放射手术治疗，但全脑放射治疗并发症较多，尤其是迟发性反应能造成脑坏死、性格及记忆改变、认知缺陷等神经系统的不可逆损伤【24】。对于乳腺癌脑寡转移患者，即转移瘤≤3个，无全身其他器官转移的患者，手术或立体定向放射手术占重要地位，而全脑放射治疗的地位渐渐下降，因为全脑放射治疗虽能提高局部控制率，但不能提高生存率，其所导致的定向功能和认知功能障碍，会严重降低患者的生活质量【22】。对于乳腺癌脑寡转移患者，手术或立体定向放射手术为首选，同时结合全身治疗。
四、肺的转移
肺是乳腺癌常见的转移部位之一。对于肺孤立转移瘤的局部治疗尚存争议，但已有不少临床研究证实乳腺癌肺转移患者能从手术中获益【25-30】。Staren等【25】将63例乳腺癌肺转移患者随机分组，手术组的中位生存期和5年生存率均明显优于单纯化疗组。Lanza等【26】研究发现：肺孤立转移灶组和≥2个转移灶组相比，5年生存率分别为59%和36%；无病生存间期≥1年者，5年生存率（57%）明显高于无病生存间期<1年的患者（0%）。Yoshimoto等【28】分析了402例乳腺癌肺转移，其中90例全身治疗后行局部手术，5年和10年生存率明显优于非手术组，仅有1例患者死于术后并发症。但该研究组的手术患者选择并非随机，而取决于医师的判断，2组患者基线情况没有可比性，只能说高选择的一小部分患者可能通过手术改善生存。但从选择手术的90例患者中发现，无病生存间期和乳腺癌原手术分期是重要的预后因素，无病生存间期≥3年患者10年生存率（47%）明显高于无病生存间期<3年的患者（26%），原手术分期为Ⅰ期的患者生存时间明显长于Ⅱ～Ⅳ期的患者。这提示一部分高选择的乳腺癌肺寡转移患者，如肺转移灶局限（尤其是孤立转移灶）、无病生存间期长、原手术分期早的病例，局部手术能延长生存期，且肺转移灶切除术并发症少，临床应用安全、有效。
五、肝脏的寡转移
乳腺癌肝转移通常不是孤立转移，而是多发转移灶，1年生存率仅为27.6%，5年生存率几乎为零【31】。目前对乳腺癌肝转移灶的手术切除仍有争议，但在结直肠癌肝转移患者中，局部治疗如手术、放射治疗、射频等已被普遍认为是安全、有效的治疗手段【32】。越来越多的证据也提示乳腺癌肝转移患者行手术结合全身治疗能提高生存率【33-37】。Abbott等【34】发现90%肝转移灶可以达到R0级切除（完整切除，肉眼和镜下切缘均为阴性），平均住院日6.2d，术后并发症发生率为21%，术前全身治疗能部分缓解者及激素受体阳性的乳腺癌患者结局较好。Bacalbasa等【36】回顾分析了43例乳腺癌肝转移灶手术切除的病例，术后死亡率为0，术后并发症发生率为16.27%，能显著改善生存的因素为激素受体阳性、原发乳腺癌淋巴结无转移、肝孤立转移灶、转移灶直径≤5厘米。Margonis等【37】一项多中心回顾研究发现，90.8%患者可行R0级切除，手术死亡率和并发症发生率分别为0和22.8%。因此，对于乳腺癌肝转移灶肿瘤负荷低、转移瘤体积小、激素受体阳性、无病生存间期长的病例，局部手术是安全且有效的治疗手段。射频消融、近距离放射治疗、放射性栓塞等局部治疗手段对乳腺癌肝转移灶也有不错的疗效，且安全性更高【38】。
六、骨的寡转移
骨是乳腺癌最常见的远处转移部位，26%～50%乳腺癌患者的首发转移为骨转移，在晚期乳腺癌患者中骨转移比例高达70%【39】。对于激素受体阳性、组织学分级较低、细胞分裂率低的病理类型，骨转移率会高于内脏转移率，骨转移常合并其他器官转移，单纯骨转移只占17%～37%，但单纯骨转移结局好，即使多发骨转移，其5年生存率也可高达20%【40】。乳腺癌骨转移的治疗以预防骨相关事件发生，提高生活质量为主要目的。对于局限性骨转移，以放射治疗为主，结合全身治疗及双磷酸盐治疗，当病理性骨折或脊髓受到压迫时才需手术介入【41】。目前对单纯骨转移的研究数据很少，Durr等【42】回顾分析了70例手术治疗的乳腺癌骨转移患者资料，单纯骨转移患者5年生存率能达到39%，根治性手术切除骨转移灶并不能提高生存率。Hosaka等【43】回顾分析27例单纯骨转移患者资料，发现根治性切除手术或放射治疗能提高局部肿瘤控制率。骨转移患者中，单纯胸骨转移占1.9%～2.4%，能在相当长一段时间内保持孤立转移而不会进一步进展，所以目前认为这是局部淋巴循环转移，而不是血液播散转移所致【44】。对于单纯胸骨转移灶，手术切除是安全、有效的，尤其是胸骨旁或纵隔淋巴结没有转移的患者，若只有胸骨转移，无其他部位转移，可行胸骨整体切除，并用修复材料行Ⅰ期胸廓重建，能提高患者的生活质量，延长生存期【45-47】。
七、其他器官的寡转移
除了肺、肝、骨、脑等常见乳腺癌转移部位以外，全身任何一个器官都有可能出现转移，如肾上腺【48-49】、软组织【50】、胃肠道【51】等，但临床比较少见，其中寡转移更是罕见。肾上腺转移瘤中约2.9%为乳腺癌来源，而且常见为浸润性小叶癌来源，浸润性导管癌少见【48】。对于肾上腺寡转移、无其他器官转移及无病生存间期6个月以上者，行肾上腺完整切除能使5年生存率达到24%～33%【49】。乳腺癌软组织寡转移少见，有腹壁肌、髂腰肌、臀大肌等寡转移的个案报道，若无其他器官转移，均行局部扩大切除，术后可加放射治疗【50】。乳腺癌的胃肠道转移也多为浸润性小叶癌，浸润性导管癌少见，可能与小叶癌上皮钙黏着蛋白缺失导致的黏附能力缺失或小叶癌侵袭能力低有关。如果胃肠道转移灶孤立，手术切除或手术后全身治疗是有效的治疗方法【51】。目前针对这些部位寡转移灶的手术或放射治疗等报道很少，无统一标准，但通过全面检查排除全身广泛转移，确定是寡转移状态后，积极进行局部治疗，如手术切除或局部放射治疗可能对提高患者生存率非常重要。
八、结语
乳腺癌寡转移是一个相对稳定的特殊状态，脑、肺、肝、骨等寡转移灶在全身治疗的基础上行手术或放射治疗等局部治疗后可延长患者生存期，对仅行姑息性全身治疗的传统观念提出了挑战，但目前对乳腺癌寡转移仍认识不足，在以下几个方面还需要深入研究：1、寡转移的基础研究，如寻找和鉴定乳腺癌寡转移特定分子标志物的研究，通过检测转移灶微RNA等特定标志物来鉴别是否为寡转移；2、寡转移的临床研究，如在寡转移灶的局部治疗是否带来生存获益的前瞻随机对照临床研究中，如何选出一部分全身治疗有效的初治Ⅳ期乳腺癌患者，使之从手术切除原发灶中获益；3、寡转移的新局部治疗手段，如胸骨或脊椎切除重建、腔镜微创切除手术及手术之外的放射治疗和射频消融技术，可使局部治疗更安全、有效，让寡转移患者更多的获益。对于晚期乳腺癌，在全身治疗的基础上，如何筛选出乳腺癌寡转移患者，采用积极的局部治疗手段，降低肿瘤负荷，改善局部症状，提高患者生存获益，是晚期乳腺癌多学科治疗模式面临的新挑战。
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