同时性寡转移病例

异时性寡转移病例

临床实际情况

NSCLC脑转移（BM）的临床特点

立体定向治疗

立体定向治疗采用立体照射技术，确定一个很小的三维颅内靶体积，给予高剂量照射，其特点是靶区边缘剂量迅速下降。单次治疗通常称为立体定向外科（SRS）治疗，分次治疗通常称为立体放射治疗（SBRT）。NCSLC-BM患者进行立体定向治疗后，总体的2年生存率可接近30%，5年生存率约10%-20%。

立体定向治疗的根治性放疗适应证有：（1）无颅外病变或颅外病变稳定，单发脑转移（孤立、较小、球形、外形较规则的病灶），直径20mm-35mm；（2）转移灶较小，少于3-5个；（3）拒绝手术或手术难度大。

不宜进行立体定向治疗的有：（1）病灶位敏感或重要结构，如视神经、视交叉；（2）急性出血，边界不清；（3）病变严重水肿，伴颅高压；（4）有囊性变；（5）原发未控制的多发脑转移。

随着术后SRS/SBRT对于不同病理类型转移瘤的疗效不断提高，中位生存期范围为12个月左右，转移瘤局部控制率超过70%，多数在80%-90%。多数指南推荐手术切除孤立性脑转移且术后行WBRT或SRS以降低肿瘤复发风险。另外也可考虑WBRT序贯SRS作为替代方案，1年OS可达60%-80%。

很多研究对比了手术切除与SRS，以确定哪个更有益。这些结果显示，两种治疗方式的局部控制率没有明显差异；两种治疗的中位生存期基本没有差异，部分研究显示手术的中位生存期较长，部分显示SRS较好。目前还没有头对头的研究，就回顾性研究来看，两种治疗方式都可以选择。

SRS/SBRT是肺癌脑寡转移的有效局部治疗，可以显著延长患者生存期，相比于手术切除创伤小，对患者的心肺功能要求较小。对于部分患者，有根治的意义。

全脑照射

全脑照射是脑转移的主要治疗手段，治疗目的是缓解神经症状和体征，延长生存期。全脑照射的有效率为70%-90%。RTOG的随机研究得出，全脑照射常用剂量应为40Gy/4w，30Gy/3w，40Gy/3w，或30Gy/2w。病变集中，局部加量，提高局部控制率。全脑照射常用的是左右对穿的二维照射，调整射野时应该避开角膜。

由于现在有根治性的局部治疗，所以现在也有全脑照射与局部治疗联合治疗寡转移的研究。20世纪90年代，有3个随机对照研究比较了全脑放疗（WBRT）与WBRT+手术的效果，结果显示联合组的中位OS明显优于单纯WBRT，而且联合组的功能自理也明显优于单纯WBRT。

RTOG95-08研究比较了WBRT±SRS治疗寡转移，选取1-3个脑转移的患者，采用的剂量WBRT为37.5Gy/15f，SRS对于≤2cm采用24Gy，2-3cm采用18Gy，≥3cm采用15Gy。研究入组300多例患者，结果显示两组的总生存没有差异，但是WBRT+SRS治疗孤立性脑转移和RPA评分1级患者的效果显著优于单纯WBRT。RPA评分是通过KPS、原发肿瘤状态、年龄、颅外病灶状态进行评分，1级是状态较好，肿瘤负荷较轻的患者。

2014年RTOG95-08二次分析时没有采用RPA，而是现在通用的GPA评分，两种评分类似，都是通过年龄、一般状况、颅外肿瘤状态以及脑转移的个数进行评分。二次分析显示，整体上两组没有差异，但是GPA评分为3.5-4.0的患者，联合组的效果显著优于单纯WBRT。

2015年ASCO会议上报告了NCCTG N0574研究，该研究针对有1-3个脑转移的患者，但不只是NSCLC患者，还有乳腺癌等其他恶性肿瘤，研究目的是比较SRS与SRS+WBRT哪个对认知功能影响较大。结果显示，两组的总生存没有差异，联合组的至颅内进展时间显著优于SRS组；急性副反应方面，6周时WBRT+SRS组脱发（P=0.01）更多；迟发性副反应方面，WBRT+SRS组、SRS组CNS坏死率分别为4.3%和6.8%（P=0.72）；但是WBRT联合SRS后认知功能恶化发生率更高。此外，其他比较SRS与SRS+WBRT的研究也显示，两组的总生存没有差异，但是联合组的颅内控制率明显优于单纯SRS组。

对于预后较好的患者，尤其是单发性脑转移，推荐做SRS；对于多于一个转移灶的患者，推荐做SRS+WBRT。

NSCLC-BM在靶向治疗时代的治疗进展

突变现状

研究显示，10%-20%的NSCLC患者存在EGFR基因突变（19和21外显子突变占90%），并且是预后良好的因素。3%-7%的NSCLC存在ALK基因重排，但对预后的意义不明。CNS转移占EGFR基因突变患者远转的30%-60%，占ALK重排患者远转的40%-70%。整体患者的CNS远转率为22%-55%。数据显示EGFR突变NSCLC患者更易发生脑转移。

由于存在血脑屏障，传统化疗药物以及大分子药物难以通过，因此对脑转移瘤效果甚微。后研制出TKI小分子药物，2011年JTO发表的研究显示，使用C11标记的特罗凯透过了血脑屏障。虽然TKI穿透了血脑屏障，但是在脑脊液中的浓度相比于血液中很低；TKI药物之间相比，厄洛替尼在脑脊液中的浓度显著高于吉非替尼，在脑转移瘤的治疗中以厄洛替尼较高。

放疗在脑转移TKI时代的应用

目前已经有很多研究探索了WBRT与EGFR抑制剂的联合治疗，这些研究显示，野生型患者的疗效显著差于突变型患者，一些研究显示EGFR突变型患者的中位OS达到10个月，有些达到14个月。WBRT除了与EGFR抑制剂联合，还有与抗血管生成药物的联合研究，但是还没有生存数据。其他病例对照研究对比了WBRT联合TKI分子与单纯WBRT，结果都显示联合治疗优于单纯WBRT，这些都是中国进行的研究，比较适合推广。

2016年ASTRO会议上报告了河南省肿瘤医院的研究，对比EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移中TKI与TKI+RT的疗效。结果显示，联合组的中位PFS和OS都显著优于单纯TKI治疗。独立分析显示，联合治疗是预后的独立因素。亚组分析显示，21外显子突变患者加入WBRT后获益明显，19外显子突变患者加入WBRT后获益不明显。

BRAIN研究是对比WBI/化疗与埃克替尼治疗EGFR突变型脑转移患者的III期研究，入组标准是晚期脑转移NSCLC，EGFR突变且既往未接受EGFR-TKI治疗，脑转移部位数≥3等。尽管该研究全文还没有公布，但对其设计存在以下疑问，由于IV期患者原则上是以全身治疗为主，局部治疗为辅，这个研究中WBI组是WBI±化疗，也就是一些患者没有进行化疗，直到进展后才进行全身的埃克替尼治疗或化疗，因此可以预测，WBI组的效果不如埃克替尼组，因为前者的颅外病灶没有得到有效的治疗，而且WBI+化疗的毒性应该会大于埃克替尼组。

该研究大概需要170例患者，主要终点是iPFS，结果显示埃克替尼组明显优于WBI组，有19外显子突变的患者，埃克替尼的疗效显著优于WBI组；21外显子突变的患者，两组的差异没有那么大；次要终点是PFS，OS，结果显示WBI组的PFS低于埃克替尼组，主要是因为WBI组部分患者在治疗初期没有接受有效的全身治疗；两组的OS没有差异；在缓解率方面，埃克替尼组的颅内缓解率和总缓解率都优于WBI组，但是不清楚是何时判断疗效，两组总缓解率之间的差异大于颅内缓解率的差异，还是因为WBI组部分患者没有接受有效的全身治疗；治疗毒性方面，WBI组毒性显著大于埃克替尼组，主要是肝功能毒性和血液毒性，由于WBI并不会对肝脏和血液造成影响，因此毒性可能主要来自化疗。

最后研究得出结论，埃克替尼改善了EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的iPFS与PFS；对于晚期NSCLC多发脑转移的患者，若存在EGFR基因突变，可考虑一线应用埃克替尼，尤其是19外显子突变患者，但远期生存未优于WBI。WBI仍然是NSCLC多发脑转移的标准治疗。

此外，还有很多正在进行的研究，对比WBRT联合靶向治疗以及其他治疗，有EGFR抑制剂、ALK抑制剂、抗血管生成药物、PARP抑制剂、mTOR抑制剂、ATR抑制剂等。

WBRT作为NSCLC脑转移的标准基础治疗，如何降低神经毒副作用，这在技术上需要突破，比如海马保护全脑IMRT。海马是认知和记忆的主要结构，海马发生脑转移的比例非常低。

对于IV期NSCLC寡转移患者，全身治疗的疗效仍有较大提升空间，期待能出现更加有效的药物。与放疗有协同作用的免疫治疗正在起步中。

对可切除原发灶的IV期NSCLC寡转移患者，行原发灶和转移灶的同时根治性局部治疗，还缺乏I类证据。但从理论上有一定的可行性和科学性。

NSCLC寡转移和广泛转移的肿瘤生物学差异还不明确。

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