通过二代测序筛选可治愈的

寡转移结直肠癌肝转移患者(二)

本期主讲人 王宏伟副主任医师

      2016ESMO转移性结直肠癌指南重点关注了寡转移，并推荐对寡转移进行局部治疗。结直肠癌肝转移（CRLM）患者中寡转移并不少见，但患者预后存在较大差异。目前仅有少部分分子标志物有助于找出更适合局部治疗患者，不能满足精准治疗需要。近年来有研究提示根据原发病灶特征建立CMS分型可能会对靶向治疗选择提供一定帮助，那么CMS分型能否有效鉴别局部治疗获益寡转移CRLM患者呢？为此，芝加哥大学研究团队对CRLM寡转移患者肝脏标本进行了二代测序，希望找出更适合局部治疗寡转移患者，相关结果发表在2018年的Nat Commun杂志。本期将继续推送本研究的第二部分。

     （接上期）研究应用EGSEA软件对各个亚型基因表达进行了分析，结果发现亚型3分子特征表现与高间质浸润、上皮间质转化、细胞外基质重塑、血管生成、炎症反应及KRAS相关信号通路高表达；亚型2也存在上皮间质转化及KRAS通路高表达，但合并高免疫浸润，富含干扰素α与γ信号及p53通路活化，固有免疫及获得性免疫基因明显高表达。而分子亚型1的基质与免疫浸润均不明显，但 E2F/MYC信号通路高表达，包括TERT（端粒酶）过表达，同时还存在DNA损害信号及细胞周期检查点异常。

△  红：亚型1；绿：亚型2；蓝：亚型3

      这些分子特征与组织镜下表现相吻合。亚型2肿瘤周边及肿瘤内存在带状CD3(+)及CD8(+)淋巴细胞浸润，纤维化少见。亚型3仅在肿瘤周边有淋巴细胞浸润，但肿瘤内及周边可见较明显纤维化。而亚型1可见大量癌巢，很少有纤维化及免疫细胞浸润（见下图）。

      59个肝转移标本与对应正常肝组织接受了二代测序，检测1212常见基因突变及拷贝数。发现肝转移存在丰富结直肠癌驱动基因突变，APC, TP53, KRAS, PIK3CA, SOX9, SMAD4, 及 FBXW7突变发生率分别为 83%, 73%, 37%, 20%, 14%, 14% 和12% 。此外还发现常见基因组拷贝数变异，包括VEGFA、MYC和ERBB2扩增以及MAP2K缺失。研究者接着综合分析了二代测序结果与分子分型结果，发现每种分型中存在不同特征，如SMAD4突变仅发生于分型3中，NOTCH1 和PIK3C2B 突变仅见于分型1，NRAS, CDK12, 及EBF1仅见于分型2。VEGFA扩增常见于分型1及3中。而各分型中KRAS和 BRAF突变发生率无明显差异。各分型中位突变数目也没有明显差异，微卫星检测结果提示分型2有1名患者存在MSI-H。存在NRAS, CDK12, 及EBF突变的2型患者细胞毒免疫反应明显好于NOTCH1 、PIK3C2B 和SMAD4突变的1、3型患者（见下图）。

      研究者接着把新的分子分型与CRS评分结合在一起，能够有效判断寡转移患者预后。新的预后体系把患者分为三类，低危组：分子亚型1、2并且CRS低危，中危组：分子亚型2合并CRS高危或亚型3合并CRS低危，高危组：分子亚型1、3且CRS高危。新的分组后患者预后与原发肿瘤部位、RAS及BRAF突变、化疗均无关，这三组的10年生存分别为94%, 45%, 和19% ，术后远处转移比例分别为47%，68%，86%，有限转移（转移数目1-3）比例分别为100%，87%及34%（下图）。

品读之后，愿享同感。

欲知后事如何，请关注“北大肿瘤肝胆外一”

且听下回分解。