脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）是指恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移，是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的严重并发症之一[1]。目前文献报道约3%~5%的晚期NSCLC患者会出现脑膜转移[2,3]。在确诊发生LM的NSCLC患者中，肺腺癌是最常见的病理类型，约为84%~97%，而肺鳞癌仅占1%~6% [2,5~6]。
血脑屏障是LM治疗效果不佳的主要原因
LM的治疗效果不尽人意，主要是因为“血脑屏障”的存在。血脑屏障是介于血液和脑组织之间、对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，相当于大脑与外界隔绝的一道隐形闸门，外界物质想进入大脑，先要通过这道关卡。[2]。
由于血脑屏障的存在，药物难以通过、更难在大脑中达到有效治疗浓度。因此，LM成为NSCLC治疗的一个难点，研制出能提高脑脊液浓度的药物，是目前研究的关键所在。
目前，我们可以通过化学修饰的方法（如降低分子量、降低外排水平、增加脂溶性等手段）来改善药物穿透血脑屏障的能力。其中最典型的代表药物是AZD3759，作为一个新型靶向药物（EGFR-TKI类药物），它能通过化学修饰，避免与外排转运蛋白结合，相当于在安检时走了VIP通道，渗透率接近100%。
NSCLC-LM的治疗原则是什么？
针对晚期NSCLC脑膜转移，目前主要的治疗方法是姑息治疗，目的是改善症状、提高生活质量，延长生存期。
虽然还没有公认的标准治疗，但回顾性研究[16]表明，接受全身治疗的患者（包括EGFR-TKI、AP方案化疗等）与未接受者相比，死亡风险下降。
2017版美国NCCN指南[17]将LM患者分为高风险和低风险两类。对于低风险患者（体力状况评分良好、没有主要的神经功能缺损、全身性疾病少、必要时可选择合理的全身治疗），建议进行全身治疗。对高风险患者则建议最佳支持治疗。
目前，新的分子疗法也显示出很高的血脑屏障渗透性和抗肿瘤活性，有望改写LM的诊疗指南。
NSCLC-LM如何治疗？
1，全身化疗
全身化疗是无基因突变NSCLC-LM患者的首选疗法。一项回顾性分析显示[18]，采用细胞毒性药物全身化疗，能显著延长NSCLC-LM患者的中位总生存期（13.3个月对4.1个月）。目前NSCLC-LM全身化疗可选的药物包括培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛及顺铂等，但临床上仍未建立标准的治疗方案 [19]。
鞘内化疗是指将药物注入蛛网膜下腔，使脑脊液内达到一定浓度，直接作用于肿瘤部位，鞘内化疗是一种相当有效的治疗方法，但具体治疗方案尚未统一。目前，最常用的鞘内化疗药物是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌，其中疗效最佳的是甲氨蝶呤[3,20] 。一项回顾性分析研究[21]发现，在149例NSCLC-LM患者中，109例接受脑室化疗的患者生存期显著延长（17个月对8个月）。
分子靶向治疗是NSCLC-LM治疗领域最大的新进展之一。那么，针对不同的突变靶点，脑膜转移的NSCLC各有哪些特点？我们又有哪些新选择呢？
一项回顾性研究[23]发现，与不接受TKI治疗的患者相比，EGFR-TKI治疗能使OS延长（10个月vs3.3月；p<0.001）。
与其他药物一样，EGFR-TKI治疗有效率也与血脑屏障通透性相关。研究者对多种EGFR-TKI药物的脑脊液浓度进行测量[24]，他们发现，厄洛替尼的脑脊液浓度和血脑屏障穿透率高于吉非替尼，疗效更好。
但总体上，多数EGFR-TKI的血脑屏障渗透性不理想。目前研究者们通过增加药物剂量、研发穿透血脑屏障能力更强的新一代TKI、联合治疗等方法[2]。下面逐一来看。
① 提高剂量：一项回顾性研究显示，与标准剂量相比，使用高剂量厄洛替尼治疗NSCLC-LM，能获得更好的治疗反应及症状改善，但是中位生存时间并未延长 [25]。
② 联合治疗：有研究发现，EGFR-TKI联合抗血管生成药贝伐单抗，可有效预防EGFR突变NSCLC患者的软脑膜转移[26]。
③ 新药研发：AZD3759是最具代表性的新一代EGFR-TKI，显示出良好的血脑屏障穿透能力，并在动物研究中证实可使颅内肿瘤体积显著缩小。在I期临床试验中，研究者发现AZD3759对颅外病灶的控制与其他EGFR靶向药物表现类似，但对颅内病灶的控制活性显示出较大优势[27]。
NSCLC患者中枢神经系统转移ALK重排发生率约为30%-50％，而ALK阳性患者中约5％发生脑膜转移[3]。与EGFR-TKI一样，血脑屏障渗透性是决定ALK抑制剂疗效最重要的因素。
Crizotinib[28]（克唑替尼）是第一个获得美国FDA批准用于治疗ALK阳性NSCLC的靶向药物，尽管克唑替尼在中枢神经系统中的渗透率低（仅为0.26%），但研究表明它仍比标准化疗具有更好的疾病控制率。
Ceritinib[29]（色瑞替尼）是比crizotinib更有效的第二代ALK/ROS1抑制剂，相比克唑替尼，它具有更高的中枢神经系统渗透性（15%）。对于克唑替尼治疗后又发生ALK重排的患者，它具有优良的全身和颅内治疗效果。一项研究对出现脑和脑膜转移的患者，进行化疗序贯克唑替尼靶向治疗，待病情进展后再使用色瑞替尼治疗，结果发现，患者可获得5个月以上的疾病控制时间。
Alectinib（艾乐替尼）是另一种二代ALK/RET抑制剂，它具有更高的CNS渗透性（63%~94%），对克唑替尼作为一线治疗后ALK重排NSCLC患者的全身和中枢神经系统治疗，具有显著疗效[3]。有报道一例确诊为NSCLC-LM的患者在使用艾乐替尼进行治疗后，完全缓解时间超过了15个月[30]。目前美国FDA已批准脑膜转移作为艾乐替尼的适应证之一。
Brigatinib[3,33]（布格替尼）是一种强效ALK/ROS/EGFR抑制剂，在ALK阳性NSCLC患者中，颅内反应率达到53%~67％，中位颅内无进展生存期超过一年。但它对LM的治疗仍在研究中（研究编号NCT02737501）。
除此之外，Lorlatinib[32]（劳拉替尼）和其他新型ALK抑制剂（如entrectinib和ensartinib）的抗脑膜转移活性也正在研究中[2]。
NSCLC的其他基因突变包括ROS1融合、BRAF V600突变等。不过，脑转移患者中仅有0.6%会出现ROS1融合，ROS1融合和BRAF V600突变在LM中的发生率仍不清楚。因此，相应的靶向抑制剂在NSCLC-LM中的有效性需要进一步研究[2]。
下面通过流程图对靶向治疗的选择方案进行梳理。
新近用于临床的PD-1/PD-L1抑制剂改善了NSCLC的治疗效果。但是，PD-1/PD-L1抗体的分子量较大（>140000Da），导致它难以穿透血脑屏障，此外，它主要是靠活化全身免疫细胞来发挥作用，因此它在NSCLC-LM的治疗价值大打折扣[2]。
目前有文献称[33]，nivolumab治疗NSCLC脑和脑膜转移患者的神经功能有所改善，也有研究报道[34]了pembrolizumab治疗NSCLC脑转移的有效性，但它在脑膜转移中的疗效尚不清楚，正在进行2期研究（NCT03091478）。
小结
NSCLC-LM是NSCLC的严重并发症之一，目前综合治疗疗效仍不令人满意，但已经取得了一些进展。分子靶向治疗作为新兴治疗方式，明显延长了基因突变患者的生存期，免疫治疗也可能有一定疗效。但更多的信息有待于深入研究才能揭示。
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