慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 （ chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）是形态上成熟的淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏等淋巴组织以及结外器官不断积累造成的一种肿瘤性疾病。SLL 以淋巴结及结外组织发病，病程晚期可累及骨髓和外周血。CLL   则以骨髓起病，进而侵及淋巴结和结外器官。CLL 和 SLL 细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学变化相似，两者的肿瘤细胞均来源于表达 CD5 的―记忆‖B 细胞。实际上是一种疾病，只是累及的主要组织器官不同。

一、诊断与鉴别诊断：

1. 临床表现

与其他惰性淋巴瘤类似，起病一般比较缓和，多数发病时无特异症状。

（1）局部症状：无痛性进行性淋巴结肿大；淋巴结肿大造成邻近组织器官压迫或受损  的症状；结外器官受侵的相应表现。

（2）全身症状：发热、盗汗、体重减轻等B症状；还可有皮肤瘙痒、疲劳乏力等

（3）血液和骨髓的表现：可表现为白细胞增高并且以成熟淋巴细胞为主，贫血及血小  板水平低下，血沉增快、类白血病反应等；部分可合并自身免疫性溶血性贫血、血清单克隆  免疫球蛋白异常增高、淋巴细胞转化率及巨噬细胞吞噬率降低及其他自身免疫功能异常。

2．病理诊断：见病理诊断章节

3．分期检查

（1）影像学检查：胸部 CT，腹部 CT，淋巴结 B 超，盆腔 B 超；怀疑中枢占位时进行头颅 MRI 检查，怀疑骨侵犯时进行全身骨扫描检查。如怀疑 Richter’s 综合征，可以进行PET-CT 检查，以指导活检的进行。

（2）实验室检查：血常规，网织红细胞计数，生化全项（包括乳酸脱氢酶），免疫球蛋白，β2 微球蛋白，血沉，尿常规，便常规，感染筛查；骨髓涂片，骨髓流式细胞检查，骨髓活检。

（3）有助于诊断 CLL 的检查：

细胞遗传学或FISH检测：t（11；14）、t（11q；v）、del（11q）、+12. del（13q）、del（17p）分子遗传学分析：免疫球蛋白可变基因（IgVH）突变状态

流式细胞术或免疫组化检测：CD38和/或Zap70

4.   诊断标准

2008年，IW-CLL（国际CLL工作组）在NCI1996年CLL诊断治疗指南基础上，提出了新  的CLL诊断标准，主要诊断指标如下：

（1）外周血B淋巴细胞≥5×10⁹/L，血涂片显示不典型细胞≤55%

（2）细胞表达：1）B细胞抗原（CD19，CD20，CD23）同时CD5+，而无其他T细胞标  记；2）Ig轻链呈单克隆的κ或λ型；③低密度的表面免疫球蛋白，CD79b，CD20。

中国版诊疗指南中的标准：

（1）外周血B淋巴细胞计数≥5×10⁹／L，且≥3个月。B淋巴细胞<5×10 ⁹／L，存在CLL 细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。②血涂片中的白血病细胞特征性表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞<5％。③典型的免疫表型：CD5(+)、CDIO(-)、CDl9(+)、FM(17(-)、CD23(+)、CIM3(+／-)、CCNDI(-)。表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表达(dim)。白血病细胞限制性表达κ或λ轻链。

SLL诊断标准： 

⑴ 淋巴结和（或）脾、肝肿大；

⑵ 病理学证实为小B细胞来源非霍奇金淋巴瘤，免疫组化和CLL相同：CD5+, CD19+,，CyclinD1-，CD23+。

（3）外周血B淋巴细胞<5×10 ⁹/L，且无骨髓浸润所致的血细胞减少。

5.   鉴别诊断

（1）单克隆B淋巴细胞增生

（2）套细胞淋巴瘤（MCL）

（3）滤泡性淋巴瘤（FL）

（4）边缘B细胞淋巴瘤（MZL）

（5）淋巴浆细胞淋巴瘤

（6）毛细胞白血病

（7）良性淋巴细胞增多症

6.   临床分期

弥漫小 B 细胞淋巴瘤（SLL）通常采用 Ann-Arbor 分期（详见附件）。慢性淋巴细胞白血病（CLL）采用 Rai 分期或者 Binet 分期，但是后者临床较少使用。

Rai 分期

注：免疫介导的血细胞减少不作为这些分期定义的依据

7.   相关并发症及疾病演变

（1）感染；（2）自身免疫性疾病；（3）Richter 综合征；（4）合并第二肿瘤。

8.   预后评价

（1）传统的分期系统；

（2）CLL 特殊的预后因素：包括细胞遗传学、分子生物学、表面抗原等；

（3）国际预后指数(IPI)和年龄调整国际预后指数(aaIPI)（详见附件）。

CLL 预后因素

注：细胞遗传学及分子生物学目前临床尚未开展

二、治疗原则

1.   首先确定治疗指征：

（1）符合临床试验标准

（2）存在严重乏力、盗汗、体重下降、非感染性发热等明显的疾病症状

（3）终末器官功能受损

（4）巨块型病变（脾肋下＞6cm，淋巴结＞10cm）

（5）疾病持续进展

（6）骨髓衰竭，出现进行性贫血或进行性血小板下降

（7）发生组织学转化

（8）患者有治疗意愿

符合上述任何一项即可以开始治疗。暂时无治疗指征的患者，每 3～6 个月随访。随访内容包括临床症状、实验室检查、影像学检查等。

2.   治疗前评估

（1）患者的一般状况，症状及体征

（2）临床分期：实验室检查和影像学检查

（3）预后因素分析：FISH 检测遗传学异常

3.   治疗

根据患者一般状况、分期、分子遗传学检查结果进行分层治疗。患者的体能状态，  是很重要的因素，因为 CLL 多为老年患者，因此在治疗前需要详细评估有无合并症及其严重程度。必要时需调整剂量，同时加强支持治疗。

（1） SLL/局灶病变（Ann ArborⅠ期）：有指征可行局部区域放疗，随后观察。

（2） CLL （Rai 0～Ⅱ期）或 SLL（Ann Arbor Ⅱ～Ⅳ期），首先明确治疗指征；CLL（Rai Ⅲ-Ⅳ期）需要进行治疗： 

一线方案：

苯丁酸氮芥±强的松±利妥昔单抗单药利妥昔单抗

COP/CVP±利妥昔单抗苯达莫司汀±利妥昔单抗阿伦单抗

氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗来那度胺

克拉屈滨±利妥昔单抗

二线方案： 

HDMP±利妥昔单抗Ofatumumab

CHOP±利妥昔单抗HyperCVAD/MA±利妥昔单抗

EPOCH±利妥昔单抗

注：①治疗后有较长缓解时间的患者，复发后可重复一线方案。对于使用 FCR 或类似方案患者，3 年为较长的缓解时间，而对于使用苯丁酸氮芥的患者，18-24 个月为较长的缓解时间。

②在使用阿伦单抗前需要注意患者的免疫状态，同时给予 CMV 及卡氏肺孢子虫的预防治疗。 

（3）组织学转化为弥漫大 B 细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤的患者，处理同侵袭性淋巴瘤。

（4）干细胞移植治疗：在慢性淋巴细胞白血病中主要应用的是异基因干细胞移植治疗，

①氟达拉滨耐药或治疗后早期(<12 个月)复发的患者；②含有核苷类似物的联合化疗或自体移植后有效但 24 个月内复发的患者；③17p-或 p53 突变，同时具备治疗指征的患者。这些患者只要年龄及身体条件允许，有 HLA 配型相合的同胞或无关供者，均可考虑进行异基因造血干细胞移植。

（5）支持治疗：加强营养；预防感染；自身免疫性疾病；疫苗接种；血红蛋白及血小  板减少的支持治疗。

（6）维持治疗：有关利妥昔单抗维持治疗 CLL 的研究较少，但是值得推荐。

三、疗效及毒性评价（详见附件）

四、随诊方法（详见概述） 

附：常用化疗方案

CVP：环磷酰胺 750 mg/m² d1（或者环磷酰胺 650 mg/m² d1，d8），长春新碱 1.4 mg/m² （最大≤2mg）d1， 强的松 40 mg/m² （或者 100mg/日）d1-5，21 天重复

R-CHOP：利妥昔单抗 375mg/m² d1，环磷酰胺 750 mg/m² d2，长春新碱 1.4 mg/m² （最大≤2mg）d2，阿霉素 50mg/m2 d2，醋酸泼尼松 100mg d2-6，21 天重复

B-R：利妥昔单抗 375mg/m2 d1，苯达莫司汀 80-90mg/m² d2-3，28 天重复

R-FC：利妥昔单抗 375mg/m² d1，氟达拉宾 25mg /m² d2-4，环磷酰胺 250mg/m² d2-4，28 天重复

FC：氟达拉宾 25mg /m² d1-3，环磷酰胺 250mg/m² d1-3，28 天重复

R-EPOCH：利妥昔单抗 375 mg/m² d1，依托铂甙 50 mg/m² cⅣ d2-5, 长春新碱 0.4 mg/m² cⅣ d2-5，阿霉素 10 mg/m² cⅣ d2-5，环磷酰胺 750 mg/m² Ⅳ d6, 强的松 60 mg/m² d2-6，21 天重复

CFDR：环磷酰胺 250mg/m² d3–5，氟达拉宾 25mg/m² d3–5，阿伦单抗 30mg Ⅳ d1. 3. 5，利妥昔单抗 375–500mg/m² d2，28 天重复

R-HyperCVAD/MA（A/B 方案）：利妥昔单抗 375–500mg/m² d0；HyperCVAD 方案（CTX 300mg/m² q12h d1-3，VCR 2mg d4. 11，ADM 50mg/m² d4，DEX 40mg d1～4, d11～14）；

MA 方案（MTX 1.0g/m² d1(MTX 停药后 24h 开始四氢叶酸钙解救）；Ａra-c 3.0g/m² q12h， d2-3)。A 与 B 方案 2-3 周交替

OFAR：奥沙利铂 17.5mg、20mg 或者 25 mg/m²/d，d1-4；氟达拉宾 30 mg/m² d2-3, 阿糖胞苷 1 g/m² d2-3，利妥昔单抗 375 mg/m² d3，28 天重复

HDMP+R：大剂量甲泼尼龙 1 g/m²，d2-6，利妥昔单抗 375mg/m²，d1，28 天为 1 个疗程

克拉曲滨：克拉曲滨 0．1 mg/kg， d1-5；或克拉屈滨 0．12 mg/kg，d1-5，28 d 为 1 个疗程。

苯丁酸氮芥： 每日 0.1mg～ 0.2mg/kg，口服，总量 400mg～ 500mg 为 1 疗程，维持剂量每日 0.03mg～ 0.1mg/kg。

苯丁酸氮芥+强的松：苯丁酸氮芥 30mg d1，强的松 80mg d1-5，14 天重复

阿伦单抗（alemtuzumab）

Ofatumumab（Arzerra，商品名，临床研究）

来那度胺：5mg 或 10mg qd，逐渐加量至 25mg Qd