受COVID-19影响，今年的美国癌症研究学会（AACR）年会通过虚拟会议形式召开。第I期线上会议于美国本地时间4月27-28日进行，第II期线上会议将于6月22日至24日进行。

目前I期会议摘要已发布，展示了肿瘤领域一些新机制和研究进展。众所周知，靶向药物的问世让很多具有敏感基因突变的血液肿瘤患者获得了生存期的极大延长，因此小编精选了AACR上血液肿瘤领域中关于靶向药物的临床试验研究，以飨读者。

靶向 BCL-2 和 MCL-1 克服复发/难治非霍奇金淋巴瘤的耐药性：临床前数据及一项开放标签Ⅰb期研究结果

目的：复发/难治淋巴瘤患者的治疗非常具有临床挑战性，很大程度上是由于淋巴瘤的遗传异质性。该研究的目的是设计一种治疗策略，为复发/难治非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者提供安全、有效和持久的缓解。

实验流程和数据总结：Venetoclax 是一种BCL-2抑制剂，可诱导细胞凋亡，对慢性淋巴细胞白血病有效；但对其他淋巴瘤其单药疗效有限。通过药理学和遗传学研究，在NHL细胞系中确定了具有促生存作用的BCL-2蛋白家族成员MCL-1是venetoclax耐药因子。我们发现，抗体-药物偶联物 polatuzumab vedotin 的甲基澳瑞他汀E (MMAE) 有效负载通过泛素/蛋白酶体系统促进 MCL-1 降解，从而为其与venetoclax联用提供了强有力的依据。从机制而言，polatuzumab vedotin联合venetoclax可促进NHL细胞凋亡。在NHL动物模型中，venetoclax、polatuzumab vedotin 和抗 CD20 抗体 obinutuzumab 可激活靶向抗体和补体依赖性细胞毒性，产生持久的肿瘤消退。在一项Ⅰb 期临床试验中，评估了6个剂量水平上，33例复发/难治滤泡性淋巴瘤患者的缓解，其中19例完全缓解，6例部分缓解（总缓解率76%）。所有接受Ⅱ期方案 (venetoclax 800 mg + polatuzumab vedotin 1.8 mg/kg + obinutuzumab1000 mg) 治疗的患者 (8/8)，诱导结束时均达到完全缓解。所有剂量水平的中位随访持续时间为 17.7 个月。大多数患者对这种三联治疗耐受良好，具有预期和可控的安全性。

结论：研究表明，MCL-1是NHL中一种关键的venetoclax耐药因子，可通过 polatuzumab vedotin促进MCL-1降解的途径来克服。临床前 NHL 动物模型和早期临床数据证实 venetoclax、polatuzumab vedotin 和 obinutuzumab 联合用药安全，可使患者获得持久缓解。由于 MMAE 和其他抗微管蛋白药物不是抑制MCL-1的唯一治疗药物，该研究为其他抑制MCL-1功能药物的更广泛应用提供了科学依据。此类药物可与 venetoclax 联合用于治疗MCL-1 作为 venetoclax 耐药因子的其他恶性肿瘤。这种机制为基础的治疗方案直接针对 NHL患者的致癌驱动因子，可作为治疗其他复杂病因恶性肿瘤的参考。

复发/难治多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者中 BCMA-靶向药物 belantamab mafodotin 的治疗剂量选择：群体药代动力学 (PopPK) 和暴露量-效应 (E-R) 分析的应用

背景：Belantamab mafodotin (GSK2857916)是一种人源化无岩藻糖基化抗BCMA单克隆抗体，通过一种蛋白酶抗性的 maleimidocaproyl 连接体 (mc) 与细胞毒性有效负荷 mafodotin (MMAF) 偶联而制成的一种首创靶向B 细胞成熟抗原 (BCMA)抗体-药物偶联物。该抗体-药物偶联物 (ADC) 与 BCMA 结合，并通过多模式机制杀死MM细胞。它将 MMAF 传递至 MM 细胞，抑制微管聚合，导致细胞凋亡，增强抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用，并诱导免疫原性细胞死亡。该分析评估了关键终点 ADC 与 cys-mcMMAF 和E-R 关系的 PopPK，以帮助选择单药治疗剂量。

方法：在 DREAMM-1 (n = 73) 研究中，重度预治疗 RRMM 患者接受静脉 (IV) 给药，剂量范围为 0.03-4.6 mg/kg Q3W，在关键Ⅱ期研究 (DREAMM-2；n = 218) 中，剂量为 2.5 或3.4 mg/kg Q3W。开发了 ADC 和cys-mcMMAF 的 PopPK 模型，并用于预测第 1 周期的个体暴露指标。暴露量-疗效分析评价了缓解概率 (PoR)、无进展生存期 (PFS) 持续时间和起效时间或最佳缓解时间 (TTR、TTBR)。暴露量-安全性分析评价了≥2级或≥3 级眼部检查结果 (OEF)、≥3 级血小板减少 (TCP) 或中性粒细胞减少 (NTP) 和输注相关反应 (IRR) 的概率。使用广义线性模型评估事件概率，同时使用 Cox 比例风险模型评估至研究终点的时间。

结果：通过线性消除的二室模型很好地描述了 PK 数据。ADC 模型包括受疾病相关因素和体重影响的随时间变化的清除率。cys-mcMMAF 模型包括每次给药后降低 MMAF:mAb 比值。在 DREAMM-2 中，当考虑与基线疾病因素的负相关时，PoR 和 PFS 与药物暴露无关。TTR而非 TTBR 与 ADC 谷浓度 (Ctau) 呈负相关。安全性终点与暴露量密切相关。ADC Ctau 较高与发生 OEF 的概率相关，并与至 OEF 发作时间负相关。基线疾病因素与 OEF 的概率呈负相关。较高的 cys-mcMMAF 最大浓度和较低的基线血小板计数与 TCP 的概率增加相关。未发现 NTP 或 IRR 概率的因素。

结论：综合 E-R 分析表明，考虑患者和疾病因素后，暴露量或剂量越高，OEF 和 TCP 的概率越高，与DREAMM-2 中相应的疗效改善无关，支持在 RRMM 患者中 belantamab mafodotin 的单药治疗剂量为 2.5 mg/kg IVQ3W。

参考文献：

[1] CT133 - Targeting BCL-2 and MCL-1 overcomes treatment resistance in relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma: Pre-clinical rationale and results from an open-label phase 1b study.

[2] CT196 - Therapeutic dose selection for belantamab mafodotin, a BCMA-targeting agent, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Application of population pharmacokinetics (PopPK) and exposure-response (E-R) analyses.