背景：非小细胞肺癌(NSCLC)手术后边缘不确定的意义尚不清楚。我们评估了辅助治疗对边缘不确定的癌症患者生存率的影响。
方法：纳入在2004年至2015年期间在国家癌症数据库中确定为NSCLC手术后肿瘤边缘不确定的患者，并根据接受辅助治疗进行分层。主要结果是总存活率（OS），这是用多变量Cox比例风险来评估的。
结果：232,986例接受NSCLC手术的患者中，有0.31％的患者出现不确定的切缘，与切缘阴性的患者相比，生存率较差（调整后HR，1.53 ；95％的置信区间1.40-1.67）。逻辑回归中发现，解剖性切除术可防止发生术后切缘不确定。553例切缘不明确的患者中，343例（62％）未接受辅助治疗，96例（17％）接受辅助化疗，33例（6％）接受辅助放疗，81例（15％）接受辅助化学放疗。与不进行进一步治疗相比，任何辅助治疗方式均不能提高生存率。
结论：在接受非小细胞肺癌根治性手术的患者中，有0.31％的患者出现不确定的切缘。与完全切除相比，有较差的总生存率，并且不能通过辅助治疗得到缓解。对于NSCLC术后切缘不确定的患者，应仔细考虑辅助治疗的风险和益处。
前言
非小细胞肺癌(NSCLC)切除后，切缘呈阳性的患者约占5%，且与较差的生存率相关。支气管残端最有可能存在残留癌，表现为原位病变、粘膜受累或支气管周围浸润。国家综合癌症网络指南建议对边缘阳性切除(R+)的NSCLC患者进行再次切除或辅助治疗，尽管这些指南是基于观察性研究，因为不完全切除的患者已被排除在检验辅助治疗在肺癌中的效用的前瞻性随机对照试验之外。
对于非小细胞肺癌手术后病理复查边缘不确定的患者，目前尚无治疗指南。由于技术和生物因素患者切缘不确定：组织标本的切片和制备可能导致边缘不清晰，无法充分评估，或者边缘细胞的形态对于癌症可能是模棱两可的。据报道，在其他癌症中，不确定切缘的发生率高达8%，但是没有研究报道肺癌中不确定切缘的发生率或重要性。
我们使用大型国家数据库进行了一项回顾性队列研究，研究了NSCLC术后不确定边缘的发生率，提出两个具体目标：评估不确定边缘的发现是否影响肺癌手术后的生存率，以及辅助治疗对切缘不确定患者生存率的影响。我们假设，与切缘阴性切除(R0)的患者相比，切缘不确定的患者的存活率更低，辅助化疗将提高这一组患者的存活率。
方法
数据来源
这项研究已被我们的院校审查委员会审核通过。本研究第一部分的目的是探讨非小细胞肺癌(NSCLC)术后病理与切缘阳性(RID)相关的因素，并确定切缘不确定对生存率的影响。采用2004-2015年NCDB对病理分期方法为术后分期为T1-3N0-2M0的非小细胞肺癌患者进行分层。在研究的第一部分，缺少关于边缘状况的数据或没有接受明确手术的患者被排除在外。然后根据边缘状态对这些患者进行分层：R0、R+、显微镜阳性边缘(R1)、宏观阳性边缘(R2)或RID。NCDB将不确定的边缘描述为病理报告中无法充分评估是否涉及肿瘤边缘。未提及切缘情况或明确表明是R1或R2的病理报告分别被分别编码为missing或R+。肿瘤登记员在填写NCDB条目时使用这些标准化编码指南。然而，NCDB没有具体说明不确定边缘的解剖位置及原因。对于连续变量和分类变量，分别使用Wilcoxon秩和检验和Pearson X2检验来比较具有不同边缘状态的患者特征。然后进行多变量Logistic回归，以确定病理上阴性切缘与不确定切缘的相关的因素。在接下来的研究中，我们探讨切缘状况对存活率的影响。除上述排除标准外，总体生存信息缺失的患者也被排除在外(图E1，A)。主要结果是总生存率，使用Kaplan-Meier和多变量Cox比例风险模型进行估计。多变量Cox模型的变量是参照NCDB分层和患者临床基线特征：年龄、性别、种族、Charlson-Deyo共病指数评分、农村或城市治疗地点、学术中心治疗、保险状况、手术类型、组织学和病理分期(重新编码为美国癌症联合委员会第八版编码)。按病理分期对患者进行分层后生存分析。在这项研究的第二部分，目的是了解辅助治疗是否与切缘不确定的患者的存活率有关。非小细胞肺癌手术后切缘不确定的患者通过是辅助治疗进行分层：无辅助治疗、单纯化疗、单纯放疗或放化疗。无论是否接受新辅助化疗或放疗，患者都包括在内。排除术后90天内死亡和无法查到生存期或辅助治疗资料的患者(图E1，B)。手术后180天以上接受辅助治疗的患者也被排除在外，因为他们可能因复发接受治疗，NCDB没有对其进行分类。主要的结果指标是总体存活。另外还进行了几项多变量生存分析。由于边缘不确定的患者与R1切除患者的生存率相似，因此我们研究了辅助治疗对R1切除患者的影响并进行分析，所有患者术后90天后的生存率；排除接受全肺切除术的患者；排除接受新辅助放化疗的患者；只包括病理I期疾病的患者，其中辅助治疗扮演了重要角色；比较RID状态患者(按接受辅助治疗的程度分层)和R0切除患者的生存情况。
丢失的数据通过完整的案例分析进行处理。表E1列出了符合纳入标准的患者与因缺少生存期和辅助治疗信息而被排除在外的患者之间的背景特征比较，而表E2提供了缺少和不缺少协变量数据的患者之间的比较。所有的统计分析都使用Mac 的R version 3.5.1。
结果
不确定切缘对生存率的影响
本研究期间纳入手术治疗pT1-3N0-2M0非小细胞肺癌患者232,986例，其中R0切除95.8%，R0切除1.6%，R1切除2.1%，R2切除0.16%，RID切除0.31%。非R0切除的患者中，女性比例大，接受非解剖切除更多，病理分期更进展，病理腺癌比例小(表1)。在有完整生存信息的209,830名患者中，R0、R+、R1、R2和RID状态患者的5年生存率分别为56%(95%可信区间，55-56)、32%(95%可信区间，30-34)、31%(95%可信区间，30-33)、24%(95%可信区间，20-30)和34%(95%可信区间，30-38)(图1)。在多变量分析中，与R0相比，不确定的切缘与较差的生存率相关(表2)。当按病理分期比较时，在病理I期和III期的患者中，RID状态与较差的生存相关(表E3)。多变量Logistic回归分析显示，年龄增加、缺乏保险和晚期病理分期与RID相关，而女性、诊断年份较晚和解剖性切除对边缘状态不确定呈负相关 (表3)。
辅助治疗对切缘不确定患者生存的影响
共有553名边缘不确定的患者符合研究第二部分的标准：343名(62%)、96名(17%)、33名(6%)和81名(15%)分别未接受辅助治疗、辅助化疗、辅助放疗和辅助放化疗。与未接受辅助治疗的患者相比，接受辅助治疗的患者更有可能拥有私人保险和较为紧张的病理阶段(表4)。从5年生存率，以及术后90天生存率来看，未接受辅助治疗的患者为44%(95%CI，39-50)，接受化疗的患者为38%(95%CI，29-50)，接受放疗的患者为15%(95%CI，6-36)，接受放化疗的患者为26%(95%CI，17-38)(图2)。在多变量回归分析中，辅助化疗和放化疗与生存率无关，但辅助放疗与较差的生存率相关(表5)。
在一项不考虑术后90天存活率的患者分析中，辅助治疗与生存益处无关(表E4)。在亚组分析中，辅助治疗也与生存益处无关，排除了接受全肺切除术的患者，排除了接受新辅助治疗的患者，或仅有病理I期的患者队列。在另一项对R1切除患者的单独分析中，辅助化疗和放化疗能提高生存率，而辅助放疗则没有。基于多变量分析，对R0和R1切除的患者与接受辅助治疗的RID切缘状况分层的患者(图E2)进行比较，接受辅助治疗的RID患者(风险比[HR]，1.51；95%CI，1.31-1.75；P<.001)和不接受辅助治疗的患者(HR，1.54；95%CI，1.37-1.73；P<.001)与R0患者相比，存活率较低(风险比[HR]，1.51；95%CI，1.31-1.75；P<.001)。
讨论
在这项NCDB分析中，我们发现非小细胞肺癌手术后切缘不确定的患者与接受R0切除术的患者相比存活率更低。是否行解剖性切除与术后切缘不确定有相关性。此外，即使在对病理分期进行调整分层后，我们发现接受辅助治疗也与生存益处无关。我们的研究建议，在向切缘不确定的患者提供辅助治疗之前，应该仔细权衡其风险和益处。据我们所知，这是第一项描述肺癌切缘不确定的发生率和重要性的研究，我们的研究论证关于切缘阳性肺癌辅助治疗的效用的模棱两可的观察文献。尽管国家综合癌症网络指南建议考虑对切缘阳性的患者进行再次切除或辅助治疗，但回顾性队列研究有矛盾的结果：一些研究表明，对于切缘阳性的患者，辅助治疗没有好处。我们的研究显示，与未接受辅助治疗的患者相比，接受辅助治疗的边缘不确定的患者没有生存获益。一种解释是，辅助治疗在这一患者群体中并不能真正带来显著的生存益处。另一个原因是，在我们的研究中，患者样本量太少，不具有代表性。第三种可能性是，不完全切除的患者来自不同的人群，技术和生物因素差异可能导致不确定切缘的发生。因此，我们发现切缘不确定的患者不能从辅助治疗中获益。因此，是否提供辅助治疗的决定应该在像肿瘤委员会这样的多学科讨论中为患者量身定做。目前，关于切缘不确定在其他癌症中的重要性的研究很少，也缺乏对辅助治疗作用的研究。
我们的研究有不少的局限性。回顾性队列分析中最重要的限制是选择偏差，然而我们不了解每个患者被分配到治疗组的原因，也无法接触到更多可能解释这一问题的医疗记录。例如，原位病变残留在支气管残端的患者可能不接受辅助治疗，也可能比接受辅助治疗的患者有更好的预后。一些患者可能也有手术前的辅助治疗计划。例如，我们队列中的许多患者患有更晚期的疾病，这可能是辅助治疗的主要驱动因素；提供辅助治疗的决定也可能受到患者术后临床实际的影响，NCDB没有这方面的详细信息；我们以术后90天的存活率为指标。提供辅助治疗的决定是多学科的，并基于许多我们在这项研究中没有得到的因素。我们试图通过多变量回归和补充分析来调整这些差异。我们的研究也受到小队列规模的限制；研究还受到NCDB编码准确性的限制。同样，丢失的数据也可能影响了我们的研究结果，因为最终队列中只有76%的切缘不确定的患者被包括在内。大多数被排除的患者是因为术后90天内死亡或术后90天后生存记录不详。我们也对未纳入的术后90天存活的患者进行了额外的分析(表E4)。此外，我们对多变量回归使用了完整的病例分析，18名患者(3%)由于缺少协变量数据而被排除在外(表E2)。我们也受到NCDB中可用变量的限制，NCDB没有列出更多信息：不确定切缘的定义，不确定切缘的解剖位置，是否疾病复发，有无重复切除，化疗类型，术前肺功能，以及无病生存。
结论
NCDB分析发现，在接受NSCLC手术的患者中有大约0.31%的患者病理报告考虑切缘不确定。与接受R0切除的患者相比，有较差的总生存率(图3)。解剖切除被认为可以减少不确定切缘的发生。即使在对病理分期进行调整后，辅助治疗也不能改善切缘不确定患者的存活率。因此在向切缘不确定的患者提供辅助治疗之前，应该仔细权衡风险和收益。
原文题目：The influence of adjuvant therapy on survival in patients with indeterminate margins following surgery for non–small cell lung cancer
