NSCLC 辅助治疗的前世今生

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NSCLC 辅助治疗的前世今生 | ASCO 学习日

Mark 2020-05-17 19:24 19:24 其他手机

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ASCO 学习日，打卡领丁当

前言

经过近 20 多年的不断探索，II 期和 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）术后进行辅助治疗已是标准治疗模式，尤其对于可手术切除的 Ⅲa 期患者，完全性手术切除联合术后辅助治疗是目前的共识^[1^,^2]。相应的术后辅助治疗方案也随着新药的不断上市而不断更新中，目前已有大型 Ⅲ 期临床研究支持的方案包括术后辅助化疗和辅助 EGFR-TKI 治疗，后续辅助免疫治疗以及辅助化疗联合或序贯 EGFR-TKI 治疗也非常值得期待。

辅助化疗：疗效已达瓶颈，最新进展寥寥

1995 年非小细胞肺癌协作组发表了一项 meta 分析提示（共纳入 8 个随机对照）：相较于单纯手术治疗，术后辅助含铂化疗方案在长期生存率方面没有显著统计学差异（P=0.08），但 5 年 OS 率绝对值提高了 5 个百分点^[1]。

1995 年之后又陆续公布了一些大型随机对照临床研究，但结果不完全一致，比如 2003 年公布的 ALPI 研究[1]，结果提示相比单纯手术治疗，术后辅助化疗 OS 率没有显著统计学差异；又比如 2004 年公布的 IALT 研究，结果提示相比单纯手术治疗，术后含铂化疗联合方案在长期生存率方面（5 年 OS 率）有显著统计学差异（P＜0.03）[1]；但随着后续 JBR10 研究[1]和 ANITA 研究[1]这两个大型随机对照临床研究结果的公布，2008 年 NSCLC 顺铂辅助协作组（LACECG）的 meta 分析将上述等研究全部纳入并进行 meta 分析，结果提示辅助化疗组可显著延长患者的 OS，P=0.005，疾病死亡风险降低 11%，5 年 OS 率绝对值增加 5.4%[1]。至此，辅助化疗的地位正式确立；遗憾的是，自辅助化疗地位确立后，后期辅助化疗对比单独手术的研究在降低死亡风险上并没有更进一步地改善，2015 年发表的一项 Meta 分析提示，辅助化疗的获益基本上保持在 15% 上下，没有质的改善（HR 范围：0.74-0.93，见图 1）[3]。

另外，2019 年 ASCO 上 JIPANG 研究结果公布：培美曲塞联合顺铂对比长春瑞滨联合顺铂辅助治疗完全切除的非鳞非小细胞肺癌的Ⅲ期随机对照临床研究，主要研究终点 RFS（无复发生存时间）没有统计学差异（37.3 个月 vs 38.9 个月，P=0.474），OS 尚未达到，但培美曲塞联合顺铂的毒副反应更低，耐受性更好[3]。以上种种研究结果提示我们：辅助化疗的疗效或已达瓶颈。

图 1：辅助化疗是标准治疗，疗效已进入瓶颈期[4]

辅助靶向治疗：一代 EGFR-TKI 终于有了 DFS 获益

过去十几年，EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 中取得了巨大成功，但遗憾的是，在可手术切除的 NSCLC 患者中，虽然也在探索辅助 EGFR-TKI 的治疗模式，但鉴于当时的认知有限，研究纳入了 Ⅰ 期患者以及未排除 EGFR 突变阴性的患者，多数研究得到的是阴性结果，其中最有名的是 BR19[1]和 RADIANT[1]这两项 Ⅲ 期随机对照临床研究。尽管多项研究失败，但探索依旧。2016 年陈海泉教授发表的 EGFR-TKI 辅助治疗的 meta 分析提示：针对 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者，EGFR-TKI 辅助治疗可显著改善患者的无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低 52%，差异有显著的统计学意义，为 EGFR-TKI 辅助治疗提供了有利的证据。

2017 年 Ⅲ 期随机对照 ADJUVANT 研究[5]终于为 EGFR-TKI 辅助治疗正名，也终于「革」了辅助化疗的命，在 222 例完全切除的 II-IIIA（N1-N2）期 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者中，2 年吉非替尼辅助治疗的 DFS 显著优于辅助化疗（DFS=28.7 个月 vs 18 个月，HR=0.6，P=0.0054，见图 2），且不良事件发生率更低，患者生活质量更高。同年另外一项 Ⅱ 期临床 EVAN 研究[6]也同样获得阳性结果，结果提示相比辅助化疗，厄洛替尼可显著提高患者 2 年 DFS 率，但中位 DFS 尚未成熟。

图 2：ADJUVANT 研究主要研究终点[5]

未来：辅助化疗联合或序贯 EGFR-TKI 的模式值得期待

辅助化疗和辅助 EGFR-TKI 均取得了不错的疗效，如果把这两个治疗模式强强联合，是否可以擦出更美的火花？虽然辅助 EGFR-TKI 单药的 DFS 更长且安全性更好，但 EGFR-TKI 只能抑制 EGFR 突变阳性的患者，有一定的局限性，毕竟肿瘤的异质性很高，理论上不太可能通过 EGFR-TKI 单药来把所有残留的肿瘤细胞杀死，但化疗的特点或可弥补 EGFR-TKI 的不足。所以未来辅助化疗联合或序贯 EGFR-TKI 的模式值得探索，目前最令人期待的莫过于 ADAURA 研究[7]（研究设计见图 3）。