CTONG 的重要研究成果

★ CTONG 1509的研究背景和亮点

★ 相似研究设计如何创新

★ 真正开启EGFR 不同位点差异化治疗时代

2020年5月12日，“CTONG-TALK”第二期在万众期盼中如约而至。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向药物的诞生，显著改善了EGFR突变阳性晚期肺癌患者的生存期。然而，TKI单药治疗存在耐药模式，这让全球大量非小细胞肺癌（NSCLC）临床研究人员不断思考：EGFR突变型NSCLC，能不能做得更好？

 

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，口头汇报的一项由中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）发起，广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的CTONG 1509研究或将改变未来EGFR突变阳性晚期NSCLC人群的一线标准治疗模式！在获得如此振奋人心的临床研究结果之时，背后又有哪些不为人知的故事？本期特邀CTONG秘书长、广东省人民医院周清教授为我们讲述CTONG1509研究及其背后的学术故事。

 

 

一、踏歌而来，CTONG已十三载

 

2017年8月，时值CTONG成立十周年，纪实文学创作图书《踏歌而行——记CTONG十年发展历程》发布。如今，CTONG已成立十三载。作为《踏歌而行》的作者之一，作为CTONG的秘书长，周清教授在会议伊始介绍了本书发布的初衷，书中讲述的内容以及CTONG成立过程的故事，其创造的成绩在全球医学界都为之称好。但更为重要的是周清教授所强调的CTONG精神——团队精神，也正是在这种精神下，CTONG1509研究才成为首个贝伐珠单抗联合厄洛替尼(A+T)用于初治EGFR突变晚期NSCLC的中国III期临床研究，真正意义上弥补了中国EGFR突变阳性NSCLC患者的数据缺失。

 

  

二、风起云涌，如何后来居上？

 

▍ A+T II 期临床研究结果出色

 

临床前研究显示EGFR和VEGF具有协同效应，2014年，日本II期临床JO25567提示贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）比厄洛替尼（T）单药治疗能够延长NSCLC患者的无进展生存期（PFS）（16.0个月 vs 9.0个月）。

 

  

▍ 后来居上，III期临床研究大比拼

 

CTONG1509研究与日本的III期临床研究NEJ026设计相似，且CTONG1509研究在启动初始已落后日本研究1年，在这种情况下，“天下武功唯快不破”——只有加速患者入组的速度，提前获得III期临床试验的研究结果，才能拥有赶超日本的机会。

 

周清教授感慨万分的表示，当时所有参与该研究的临床机构都克服重重困难，以加快患者入组速度、赶超日本为己任，大家团结一致，通力合作。为了这项研究，临床机构曾在1个月内最高入组56例患者，这几乎创造了临床研究史上的奇迹。最终，CTONG1509研究的单中心平均入组22.2例患者，而日本NEJ026研究单中心平均入组仅3.3例。

 

  

三、攻艰克难，让不可能成为可能

 

▍ 齐心协力，成功投稿ASCO

 

为证明CTONG1509研究质量的可靠性，研究数据除已有研究者评价的PFS外，还需获得独立影像委员会评价的PFS。此时距2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会投稿截止时间只有2个月，能否赶在ASCO截稿时间获得这一数据是CTONG1509研究问世的关键所在，而如此庞大的工作量在大家看来是一件不可能完成的任务。就是在这种情况下，涉及此项工作的所有人员日夜兼程，加班加点，让CTONG1509研究成果得以在ASCO截稿的最后一天完成。谈到此，周清教授不止一次哽咽，大家默默无私奉献的精神无时无刻不在感动着周清教授，也感动着镜头前无数观看本次会议的同仁。

 

“我们完成了一项在他人看来不可能完成的事情，让不可能成为可能！”

 

 

▍ 成功中带着些许遗憾

 

尽管CTONG1509研究团队的所有参与者们齐心协力，但我们研究结果的公布时间仍晚于日本。周清教授经过与团队探讨，最后决定将CTONG1509研究成果公布在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上。本次会议上，周清教授在分享CTONG1509研究成果时也表示，尽管我们已拼尽全力，但由于启动时间晚于日本1年之久，想在有限时间内赶超日本确实是一件非常艰难的事情。周清教授言语中虽带有遗憾，但CTONG 1509的研究成果却是值得为之兴奋的“成就”。

 

四、静待花开，CTONG1509研究结果

 

CTONG1509研究头对头比较了“A+T”治疗模式，即贝伐珠单抗联合厄洛替尼，和单纯的厄洛替尼治疗在中国EGFR突变阳性NSCLC一线治疗中的疗效和安全性。在研究主要研究终点，即独立评审委员会评估的PFS上，取得非常漂亮的阳性结果：

 

A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，而T组中位PFS仅11.3个月（HR=0.55，P<0.001），A+T治疗将疾病进展风险降低45%。周教授指出，HR值只有0.55，可以说A+T治疗组的PFS的获益非常明显。次要终点为研究者评估的PFS，A+T组的mPFS也到了18个月，T组为11.2个月（HR=0.57，P<0.001），两个结果高度一致。

 

  

 

五、精准医学时代，如何开启

EGFR不同突变位点差异化治疗的新模式？

 

既往的研究证据都表明21L858R 应用EGFR-TKI单药治疗的效果不如19缺失的患者，而CTONG1509研究中A+T将21L858R的PFS提高到和19缺失一样的水平，甚至更好。

 

在CTONG1509研究中，周清教授意外地发现A+T的治疗效果在脑转移的患者中与无脑转移的患者达到一致获益。虽然目前还不清楚其中的机制，但可能与A对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。

 

因此从研究数据上来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。针对这些特殊患者实施精准差异化治疗，A+T的治疗模式具有很高的临床参考价值。

 

  

六、求索不止，前瞻性分析“A+T”耐药模式差异

 

研究人员分别收集了T组22个基线-疾病进展配对冷冻组织样品和A+T组10个配对组织样品并进行分析，结果显示疾病进展时，A+T组T790M相对较少，而T组则存在更多的突变和扩增。这说明在A+T组中患者的耐药形式相对单纯，对于未来克服耐药带来了很多启示。

 

目前，对于A+T模式的真实世界研究CTONG1905已经启动，探索扩大TKI种类后A+T模式的疗效及耐药机制，同时探讨A的加入对肿瘤微环境产生的影响，以及对基因组紊乱程度发生的改变，是否对患者未来的总生存期（OS）或二、三线用药产生相关影响。

 

 

 

值得关注的是，贝伐珠单抗联合厄洛替尼(A+T)的治疗已经提交药品审评中心（CDE）审批，CTONG1509有望成为首个由研究者发起的而获得注册审批的临床研究，为我国EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗带来新的选择。

文章转自：医学界肿瘤频道

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