日本静冈癌症中心胸部肿瘤科Kenmotsu等（J Clin Oncol. 2020 年 5 月14 日在线版 DOI: 10.1200/ JCO.19.02674）
JIPANG研究：培美曲塞/顺铂（Pem/Cis）对比长春瑞滨/顺铂（Vnr/Cis）用于完全切除的Ⅱ-ⅢA期非鳞非小细胞肺癌（Ns-NSCLC）辅助化疗的随机Ⅲ期临床研究。
研究背景
虽然以前的试验证明了NSCLC术后含铂为基础方案进行辅助化疗的有效性和安全性，但目前为止还没有Ⅲ期研究用于评价Pem/Cis在这一人群中应用的疗效。
研究方法
术后完全切除的病理学证实为Ⅱ-ⅢA期的Ns-NSCLC患者随机1：1接受培美曲塞（500mg/㎡，d1）/顺铂（75mg/㎡，d1）或长春瑞滨（25 mg/㎡，d1、d8）/顺铂（80mg/㎡，d1）进行辅助化疗，同时根据性别、年龄、病理分期、EGFR突变状态进行分层。研究的主要终点是无复发时间（RFS），计划总样本量为800人，以评价Pem/Cis对比VNR/Cis的优越性。
研究结果
在2012年3月~2016年8月，804例患者进行了随机分配，其中784例患者进行了有效性分析（Pem/Cis组389例，VNR/Cis组395例），平均年龄分别为65/65岁，ⅢA期分别占52/52%，腺癌分别占96/96%，EGFR突变分别占24/25%。
中位随访45.2月，中位RFS在Pem/Cis组为38.9月，VNR/Cis组为37.3月（HR:0.98；95%CI，0.81-1.20；P=0.948），HRs在EGFR突变组和EGFR无突变组分别为1.38（95%CI，0.95~1.99）和0.87（95%CI，0.69~1.09）（P=0.046)。两组3年的OS率分别为83.5%和87.2%（HR:0.98；95%CI，0.71-1.35）。
Pem/Cis组和VNR/Cis组3或4级FN的发生率分别为0.3%、11.6%（P＜0.001），中性粒细胞减少分别为22.8%、81.1%（P＜0.001），贫血分别为2.8%、9.3%（P＜0.001）；任何级别的脱发分别为12.8%、30.1%（P＜0.001）。每组各有1例与治疗相关的死亡。
Pem/Cis组和VNR/Cis组治疗完成率分别为87.9%、72.7%（P＜0.001）。
研究结论
虽然这项Ⅲ期临床研究未达到主要终点，但是在Ns-NSCLC患者术后辅助化疗中Pem/cis对比VNR/Cis具有相似的疗效和更好的耐受性。研究发现RFS与EGFR突变状态之间存在显著的交互作用。
在总生存时间上，两组同样无显著差异。但AP方案拥有更好地耐受性，有更好的药物给药剂量和周期数。
JIPANG研究作为第一项将AP方案作为术后辅助化疗的Ⅲ期临床研究，为临床实践提供了更多的循证医学证据，其研究结果证实，AP方案可作为Ⅱ～ⅢA期非鳞NSCLC，尤其是EGFR野生型患者的术后辅助治疗的一种选择。
ADAURA研究中，那些有基因突变，接受化疗后，再接受奥希替尼的病人结局又会如何呢？
为了评估培美曲塞联合顺铂对 比长春瑞滨联合顺铂在病理分期 Ⅱ ~ Ⅲ A 期非鳞状非小细胞肺癌 （NSCLC）患者术后辅助化疗中 的疗效，该项随机、开放标签的 Ⅲ期研究自日本7 个临床研究组的 50 个机构中入组完全切除后病理 分期Ⅱ ~ Ⅲ A 期（TNM 第7 版） 的非鳞状NSCLC 患者，随机给予 培美曲塞（500 mg/m2 d1）联合顺 铂（75 mg/m2 d1）或长春瑞滨（25 mg/m2 d1、8）联合顺铂（80 mg/ m2 d1）方案治疗4 个周期，并按 性别、年龄、病理分期、EGFR 突 变和机构进行分层。主要终点为在 改良的意向性治疗人群（排除无资 格的患者）中评估的无复发生存期。
结果显示，2012 年3 月至 2016 年8 月，共招募804 例患者， 其中长春瑞滨组和培美曲塞组各 402 例。784 例患者可评估，其中 410 例（52 ％） 为Ⅲ A 期疾病， 192 例（24％）携带EGFR 敏感性 突变。中位随访45.2 个月，长春 瑞滨组患者的中位无复发生存期为 37.3 个月，培美曲塞组的为38.9 个月（HR=0.98，95％ CI 0.81~1.20， P=0.474）； 长春瑞滨组报道的 3~4 级发热性中性粒细胞减少症 （11.6％ vs. 0.3％），中性粒细胞 减少症（81.1 ％ vs. 22.7％）和贫 血（9.3 ％ vs. 2.8％）更常见。每 组各发生1 例与治疗相关的死亡。
结论：非鳞状非小 细胞肺癌的辅助治疗中，虽然培 美曲塞联合顺铂对比长春瑞滨联 合顺铂并不更优，但该方案的耐 受性更好。
提示，长春瑞滨EGFR突变组似乎生存要好一些。是什么原因？但未达统计学差异，解释应该小心。
2020 JCO Alimat VS NVB in adjuvant chemo.pdf
Randomized Phase III Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Completely Resected Stage II to IIIA Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer
PURPOSE To evaluate the efficacy of pemetrexed plus cisplatin versus vinorelbine plus cisplatin as postoperative adjuvant chemotherapy in patients with pathologic stage II-IIIA nonsquamous non–small-cell lung cancer (NSCLC).
PATIENTS AND METHODS We performed a randomized, open-label, phase III study at 50 institutions within 7 clinical study groups in Japan. Patients with completely resected pathologic stage II-IIIA (TNM 7th edition) nonsquamous NSCLC were randomly assigned to receive either pemetrexed (500 mg/m2, day 1) plus cisplatin (75 mg/m2, day 1) or vinorelbine (25 mg/m2, days 1 and 8) plus cisplatin (80 mg/m2, day 1) with stratification by sex, age, pathologic stage, EGFR mutation, and institution. These treatments were planned to be given every 3 weeks for 4 cycles. The primary end point was recurrence-free survival in the modified intent-to-treat population, excluding ineligible patients.
RESULT Between March 2012 and August 2016, 804 patients were enrolled (402 assigned to vinorelbine plus cisplatin and 402 assigned to pemetrexed plus cisplatin). Of 784 eligible patients, 410 (52%) had stage IIIA disease and 192 (24%) had EGFR-sensitive mutations. At a median follow-up of 45.2 months, median recurrence-free survival was 37.3 months for vinorelbine plus cisplatin and 38.9 months for pemetrexed plus cisplatin, with a hazard ratio of 0.98 (95% CI, 0.81 to 1.20; 1-sided P5.474). Grade 3-4 toxicities reported more frequently for vinorelbine plus cisplatin than for pemetrexed plus cisplatin were febrile neutropenia (11.6% v 0.3%, respectively), neutropenia (81.1% v 22.7%, respectively), and anemia (9.3% v 2.8%, respectively). One treatment-related death occurred in each arm.
CONCLUSION Although this study failed to show the superiority of pemetrexed plus cisplatin for patients with resected nonsquamous NSCLC, this regimen showed a better tolerability as adjuvant chemotherapy.
在术后辅助化疗的条件下，随机化JIPANG试验试图回答何种顺铂（cisplatin）类方案最为有效的问题[6]。将完全切除的非鳞状II期至IIIA期NSCLC患者随机分为培美曲塞加顺铂（n = 389）或长春瑞滨（vinorelbine）加顺铂（n = 395）。每种方案给予至多4个周期。JIPANG是评估培美曲塞加顺铂作为术后辅助方案的首项III期试验。 对于被定义为主要终点的无复发生存期（RFS），该试验显示培美曲塞加顺铂并无优效性。然而，两种方案表现出相似的疗效（培美曲塞加顺铂与长春瑞滨加顺铂的中位RFS，38.9与37.3个月；HR，0.98）。类似地，OS在各组之间没有差异（HR，0.98）。RFS相关的亚组分析表明EGFR突变患者使用长春瑞滨方案表现更好，而EGFR野生型患者从基于培美曲塞的治疗中得到更多获益（图2）。
同时，培美曲塞加顺铂显示出更高的耐受性。更大比例的患者完成4个周期的治疗（87.9 %与72.7 %），并且毒性较轻，其中严重的和3-5级不良事件（AE）发生率较低。严重的血液学AE的发生率显著较低（24.7 %与81.8 %；p < 0.001），并且治疗中止率较低（9.5 %与23.5 %）。基于这些数据，培美曲塞加顺铂可作为II期至IIIA期非鳞状NSCLC的术后辅助化疗的选择，特别是对于EGFR野生型疾病患者。
