EGFR的1/2/3代靶向药（TKI）都已经在国内上多，可选武器众多，如何最佳安排用药顺序是个热议话题。是选择在1代耐药后再用3代的“1+3”模式，还是2代序贯3代的“2+3”，或直接在初治就用3代药的“3+X”？答案或将公布！一项中国EGFR真实世界数据将在2019年全球肺癌大会（WCLC）上公布结果，摘要中写明“1+3”模式的患者竟然可以活到近5年！不过，EGFR摆兵布阵很有讲究，不能单拿这个结果来以偏概全，小编下文给大家仔细盘点。
中国数据公布：“1+3模式”患者中位生存时间可以达到58个月！
在前不久公开的2019 WCLC摘要中，收录了一项中国患者使用“1+3”的真实世界研究结果（呈现作者：姚艺慧博士，展示时间：2019年9月10日，类型：Poster Viewing）。该研究分析了2015年1月-2018年12月期间一线使用1代EGFR-TKI耐药后序贯3代TKI奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）患者的情况，即“1+3”模式的结果分析。共有117例患者符合纳入标准，96例为T790M阳性，另21例为T790M阴性或未知。
结果显示，有T790M突变患者的中位OS（总生存期）达到58个月，而无T790M突变患者OS只有28.3个月（P＜0.001）。这说明“1+3”的生存时间可以达到接近五年，但是这种模式有赖于T790M阳性的检出，T790M阴性患者并不适用，“1+3”很讲究人群筛选。有T790M突变vs无突变患者的中位PFS（无进展生存期）无差异。
此外，无脑转移与有脑转移患者的中位OS和PFS都无显著差异（中位OS为58 vs 54.8个月，P=0.840；中位PFS为11.8 vs 9.1个月，P=0.145），可能跟奥希替尼强入脑能力有关。对奥希替尼原发耐药的患者（定义为PFS≤4个月），中位OS更短（38.2 vs 54.8个月，P=0.027）。
这个研究给出了“1+3”模式的真实结果，告诉我们这种EGFR-TKI排兵布阵可以将生存时间拉到将近5年。不过，并不是每个患者都能这么“如意”用药，我们还应该综合考虑（如T790M阴性）其他因素来探讨用药最佳方案。下文给大家从现有数据去分析“1+3”、“2+3”和“3+X”三种模式的特点，以供参考。
EGFR目前三大用药模式利弊分析：“1+3”vs“2+3”vs“3+X”
“1+3”模式：真实世界OS达到58个月，不过实际达到获益人群只有25%
“1+3”是比较传统、国内患者多见的用法。以上的真实世界研究显示，这种用药顺序的患者生存期可以达到58个月之长。当然，并非所有的患者都能顺利用上“1+3”，T790M的检出率虽然不低（60%左右），但无论是真实世界或FLAURA研究数据都显示真正完成1+3患者的比例其实只有25%、甚至更低（除了T790M阴性，还有经济条件、体能情况、是否能做基因检测等多因素影响）。
“1+3”的优点是患者在1代耐药后继续从3代TKI获益，并且3代再次耐药后的处理方案目前已有多个初步新方案公布了结果，奥希替尼二线耐药后可使用奥希替尼联合阿帕替尼/贝伐单抗、奥希替尼联合耐药突变靶向药（可能会出现ALK、BRAF、ROS1等继发突变）等方案来进行后续治疗，达到长生存。
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“2+3”模式：真实世界OS达到41.3个月，但获益人数可能不到10%
2代TKI（阿法替尼、达克替尼）的作用靶点比1代TKI更佳广泛，可与EGFR、HER2、HER4不可逆结合。不过在一线治疗中与1代TKI相比，虽有展现OS延长趋势，但并没有达到官方认定的明显生存获益。GioTag研究中，阿法替尼序贯奥希替尼的“2+3”模式真实世界中位OS达到了41.3个月，然而从现有的数据来看，能真正完成“2+3”的患者比例似乎比“1+3”更少，只有不到10%（ARCHER1050研究中达克替尼序贯3代TKI患者比例为9.7%）。另外，从安全性来看，由于2代TKI涉及靶点较广，其不良反应明显比1代、3代更严重，甚至在ARCHER1050研究中有三分二的患者都进行了达克替尼的剂量减量。
相比1代和3代，2代TKI放在一线用是否可为EGFR患者带来更多获益，还有待研究者去推敲。
“3+X”：预估OS为41.4个月，脑转、高生活质量患者的首选，耐药处理正在摸索
把3代TKI奥希替尼放在一线用是近年来各大指南优先推荐的EGFR首选方案（如下图，美国NCCN指南，欧洲ESMO指南，Pan-Asia 亚太和日本肺癌指南都做同样推荐）。
先用三代药，可能有人就会担心耐药后将无药可用，随着医学发展，近期研究者在努力探讨奥希替尼一线耐药后的解决方案，也有处理成功的文献报道，比如耐药后部分患者可出现C797S单突变，用回1代TKI治疗有效，有兴趣可点击以下链接。
FLAURA研究显示，“3+X”的预估OS为41.4个月（具体数值今年ESMO大会公布）。虽然“3+X”OS并不明显优于“1+3”或“2+3”，但是先用奥希替尼可以保证住所有人群都能获益，而 “1+3”、“2+3”的获益人群只有25%和10%。另外，由于奥希替尼入脑能力明显优于1/2代TKI，不良反应也更少，因此“3+X”也是脑转移及对生活要求高的患者的首选方案。
总的来说，三种方案各有特色，病友们可根据临床实际情况进行个性化选择。最后，小编再从现有的数据中，将这三种用药模式给大家做个间接对比，“1+3”和“2+3”的OS数据取于2019WCLC摘要的真实世界数据报道，“3+X”OS参考FLAURA研究（三者并非头对头对比，仅供参考）。三者对比绘制成柱状图（如下）。
参考文献：
1.2019WCLC
2. Nicolas Girard et al.Optimizing outcomes and treatment sequences in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: recent updates.2019
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