随着靶向和免疫的发展，约占所有肺癌中 85% 的非小细胞肺癌（NSCLC）[1]的治疗较既往有了长足进步。然而，NSCLC 中还存在一组相对罕见的、预后不良的亚型——肺肉瘤样癌（Pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC/SARC）。
让我们先来看一个「典型」病例：
一名 61 岁男性患者因咳嗽，呼吸困难和右胸痛入院。CT 示右肺点状和片状阴影，初步诊断为肺炎。随后病情恶化，胸腔镜检查发现右侧膜腔内有多个结节性病变（图 1A），病变组织活检证实 PSC（图 1B）。
IHC 显示肿瘤细胞 CK7 阳性，TTF-1、Naptin A、CK5/6、钙黄蛋白、WT1 和 MC 阴性。CT 显示右肺有斑点和碎片状阴影以及多个实体病变，以及结节性胸膜增厚及纵隔淋巴结肿大（图 2A）。SPECT 扫描显示多处骨转移（图 2B）。该患者最终被诊断为 PSC，T4N3M1C，IVB 期。
之后，患者接受了 TP 方案一线联合化疗，但是铂类联合化疗在 3 周后仍无效，胸腔积液仍在进展，开始出现呼吸困难，食欲不振和疲乏。复查 CT 显示胸腔积液增多，胸膜进一步增厚并出现多发结节（图 2C）。后患者开始口服克唑替尼治疗，但仍然出现疾病的快速进展，并在克唑替尼治疗开始 2 周后死亡。
提炼关键信息
老年，男性，接受了化疗和靶向药物积极治疗，疾病进展迅速，发病到死亡 2 个月左右。
图 1. 胸腔镜活检病理及 IHC 检查
图 2. CT 和 SPECT 影像
PSC——罕见的、兼具癌和肉瘤特性的高度恶性肿瘤
上面是在 Onco Targets Ther 杂志上报道的一例 PSC 病例 [2]。那么，PSC 到底是「肉瘤」还是「癌」，它的临床特征和治疗预后如何，目前是否有比较成熟的治疗手段？让我们抽丝剥茧，拨云见日。
那么，PSC 到底是肉瘤还是癌？
恶性肿瘤分为两种情况：
如果该恶性肿瘤是来源于上皮组织，则是「癌」。
如果是间叶组织来源的，则被称为肉瘤。
肉瘤样癌，它的本质是上皮来源的癌，但是含有肉瘤样成分，实质是癌细胞呈梭形细胞变异，即来源于上皮组织的癌细胞经上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）过程及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌 [3]。
肺部的此类肿瘤在 1981 年被称为「鳞状细胞癌的一种变体」；2004 年，WHO 根据肺肿瘤病理形态学特征，将其名称统一为「肺肉瘤样癌」 [4]，定义为「一类极少见的含有肉瘤成分或肉瘤样分化 [梭形细胞和（或）巨细胞] 的低分化非小细胞肺癌」，可分为以下 5 个亚型，即多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤以及肺母细胞瘤，代表了形态学上连续的谱系变化 [4]。
PSC 是一种罕见的肿瘤类型，侵袭性高
PSC 占所有肺部恶性肿瘤的 0.1%～0.5% [5,6]。老年男性、重度吸烟患者多见，平均年龄 65～75 岁 [5]。临床表现与其他类型肺癌相似，包括胸痛、呼吸困难、咳嗽和咯血等，但 PSC 侵袭性很高，表现为早期局部侵袭和远处转移。90% 的 PSC 存在血管侵犯，其容易复发转移可能与此有关 [7]。
分子水平上，PSC 中的 MET 14 号外显子跳跃突变频率相当高
PSC 的分子生物标志物，尤其是驱动基因及继发性突变的情况尚不完全明确，然而现有研究提示了 PSC 具有广泛的突变，例如 PSC 中 MET 14 号外显子跳跃突变频率高达 13.6%～31.8% [8]，且作为 PSC 的靶向治疗标记物具有相当潜力 [9]。
PSC 预后差，易早期复发
在 PSC 的回顾性研究中，不论是中位 OS 还是 DFS，PSC 患者治疗预后较差，并且易早期复发。
Martin LW [10]的研究显示，早期 PSC 患者的 5 年生存率为 24.5%，而其他 NSCLC 患者为 46.3%（P = 0.01）；中位复发时间两者则分别为 11.3 个月和 61.4 个月（P = 0.001）。另一项对于 SEER 数据库中 878,810 例肺癌患者的倾向匹配评分分析 [11]也显示，PSC 患者与匹配的非 PSC 相比 OS 显著更差（单变量 OR = 1.60，多变量 OR = 1.67）（图 4）。同时由于 PSC 侵袭性强，多数患者在就诊时已经处于疾病的中晚期，其总体生存还会受到进一步的影响。
图 4. PSC 与其他类型 NSCLC 的 Kaplan–Meier 生存曲线比较（P<0.0001）[11]
总之，PSC 是一类恶性程度高、预后差、易复发的肺部恶性肿瘤。不夸张地说，PSC 可以算是 NSCLC 中的「癌王」。对于这样一种「癌王」，目前有什么样的武器呢？
MET 驱动基因突变成为治疗 PSC 的一个可能的切入点
MET 的分子结构及 MET 14 号外显子跳跃突变导致肿瘤发生的机制
驱动基因突变可能有助于 PSC 的肿瘤发生。尤其是作为原癌基因的 MET，是 PSC 患者中相对比较常见的基因改变之一 [12]。由 MET 基因编码的蛋白 c-MET 作为受体与其配体 HGF 结合后，会激活一系列下游信号通路，进而促进细胞增殖、迁移及血管生成等 [12]。在 MET 基因的多种异常形式中，MET 基因表达时 mRNA 剪切异常，「跳过」14 号外显子的编码区域，产生 14 号外显子缺失的 c-MET 蛋白。这种 MET 14 号外显子的跳跃突变会引起下游信号的持续激活，从而导致肿瘤发生 [12]（图 5）。
图 5. MET 14 号外显子跳跃突变的分子机制[12]
MET 14 号外显子的跳跃突变的常见检测方法
c-MET 是 MET 基因编码的蛋白，因此对于 MET 基因异常的检测会从蛋白层面进行，通过采集患者的组织或血浆来完成检测，具体的检测方法包括：FISH（Fluorescence in situ hybridization，荧光原位杂交技术）、NGS、PCR 和 IH 蛋白表达的免疫组化（IHC）。其中，对于 MET 14 号外显子的跳跃突变，比较常见的检测方法包括 NGS 和 RT-PCR（定向逆转录 PCR）。
PSC 预后不良，而 MET 14 号外显子跳跃突变在 PSC 中的发生也给了患者使用基因靶向策略进行治疗的希望，这自然也引发了科学界的高度关注。那么，对于 PSC，现有的治疗方案有哪些呢？
PSC 现有治疗方法获益有限，MET-TKI 或将成为颇有前景的靶向治疗策略
目前，手术、化疗、免疫治疗或抗血管生成等治疗方法，都无法得到较好的 PSC 预后。
手术治疗是早期患者的首选治疗方式。研究发现，早期采用手术切除的 PSC 患者中，近半数（43/99）患者会出现复发或转移，平均术后复发时间为 6.8 个月 [13,14]。此外，多数患者在就诊时已经处于疾病晚期，不再具备手术指征。
对于 PSC 患者，化疗也不能带来生存获益 [15,16]。目前，尚无抗血管生成治疗在 PSC 中应用的相关研究；而免疫治疗在 PSC 中的应用亦多为个案化的病例报道 [17]。
MET 抑制剂的早期临床研究表明，MET 14 号外显子跳跃突变的 NSCLC 患者对 MET 抑制剂反应良好 [18]，提示 MET 抑制剂在 PSC 中可能会和在其他类型的 NSCLC 中同样发挥令人期待的疗效。令人遗憾的是，虽然目前国内已有多项 MET 抑制剂的研究正在进行，但是针对 PSC 领域的关注仍然不足。
此外，可能出于对 PSC 群体预后差从而影响整体疗效的考虑，并非所有 MET 抑制剂的研究都会纳入 PSC 的患者入组研究。因此，我们也希望能够在未来看到更多的纳入 PSC 患者的研究，更客观、也更深入地探索包括 PSC 在内的 NSCLC 的治疗策略。
譬如本文开篇的 PSC 患者，如果有幸能接受 MET 抑制剂治疗，可能会有一个不一样的结局。
参考文献
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