抗血管生成联合化疗、靶向治疗、免疫治疗能显著降低肺癌患者疾病进展风险和死亡风险。

中国专家共识

A+策略是肺癌临床治疗的重点

抗血管生成药物的研究已跨越了半个世纪之久。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使原有的肿瘤血管退化、新的肿瘤血管无法生成，肿瘤细胞因此得不到营养、水分的支持，就没有办法野蛮生长，也阻挡了它向远处转移的活力。

首当其冲的抗血管生成药物是贝伐珠单抗，贝伐珠单抗联合EGFR靶向药被获益用于一线治疗，还有获批二线用药的有抗VEGFR2单抗雷莫芦单抗和小分子药尼达尼布，三线用药有小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼。

如今，贝伐珠单抗（Avastin）迎来了肺癌治疗新策略：A+时代（在原有的治疗方案上，联合抗血管生成药物）。

如何充分合理地运用A+策略，将“老药”发挥新疗效是肺癌临床治疗的重点！从《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》（以下简称《共识》）中，我们来一探究竟。

联合靶向药（A+T）延缓耐药时间！

在中国，有EGFR/ALK基因突变的肺癌患者较多，肺癌已然入靶向治疗时代。如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿来替尼、克唑替尼是EGFR/ALK突变阳性的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗药物，然而靶向治疗不可避免会发生耐药，靶向单药治疗对应的中位PFS（无疾病进展生存期）仍难以突破11个月，是肺癌患者的靶向治疗中的一大瓶颈。

好消息是，基础研究显示贝伐珠单抗联合EGFR -TKI（EGFR靶向药）能显著增强抑瘤率，延缓耐药时间。

2019年4月发表于《Lancet Oncology》的一篇文章公布了Ⅲ期随机对照临床试验NEJ026的研究结果：厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著延长患者的中位PFS（无疾病进展生存期），单药厄洛替尼的耐药时间约为13个月左右，联合贝伐珠单抗后患者可多用药3-4个月。

但安全性方面需要我们提高警惕，≥3级不良反应发生率在贝伐珠单抗联合治疗组为88%，高于厄洛替尼单药组的46%，常见的不良反应为皮疹和腹泻。

除了厄洛替尼，奥希替尼作为三代靶向药物在国内已获批上市，已经获批一线用药且获得指南的一级推荐。贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性Ⅰ期研究结果显示，76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解，毒副作用较少。

目前，还有多个贝伐珠单抗联合其他靶向药物的研究正在进行。

联合免疫治疗拯救无基因突变患者

如今，众多免疫治疗临床研究在如火如荼地进行。在机制研究中，肿瘤血管异常会促进组织乏氧、乳酸增多，从而激活免疫抑制，抑制T细胞功能。抗血管生成药物则通过诱导血管正常化、降低免疫抑制而增强效应免疫细胞的浸润。因此免疫治疗联合抗血管生成药物可以正向增强免疫效应。

IMpower150研究显示，相比贝伐珠单抗联合化疗，阿替利珠单抗（Atezolizumab）+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂的四药联合方案有显著的优势，在ORR、PFS、OS上均取得阳性结果。

研究人群分为三组，分别为：

• 阿替利珠单抗+紫杉醇/卡铂（ACP组）

• 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂（ABCP）组

• 贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂（BCP组）

研究结果显示，无论入组患者的PD-L1表达水平高低，三药联合的ABCP组表现的PFS与OS相较于BCP组均有明显获益（8.3个月vs 6.8个月）。

对比IMpower150和IMpower130研究结果发现，CP（紫杉醇/卡铂）方案联合阿替利珠单抗方案在无EGFR突变和无肝转移患者中获益更高，对于EGFR突变和伴肝转移的患者，此三药联合获益不大。然而，在三药基础上加上贝伐珠单抗的ABCP方案却对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高！

说明抗血管生成药物联合肿瘤免疫治疗具有增效作用，具有很大的临床应用潜力。因此在新版的《共识》中专家组认为对于晚期或复发转移性非鳞NSCLC患者，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗应该是未来抗血管联合免疫治疗的一种重要新策略，特别是敏感性EGFR突变和肝转移患者。

基于IMpower150的研究结果，美国FDA已批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂疗法用于一线治疗晚期非小细胞肺癌。欧洲管理局（EMA）批准ABCP方案用于转移性非鳞非小细胞肺癌成人患者的一线治疗，还可以用于靶向治疗失败后的EGFR突变患者或ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗。

联合化疗显著延长肺癌患者总生存期

化疗作为基石性的治疗，是针对肿瘤细胞本身的治疗，然而肿瘤细胞具有重要的微环境，血管生成也参与肿瘤微环境的调控。

ECOG 4599研究是首个贝伐珠单抗联合化疗的肺癌研究，基于这一研究，2006年FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期、复发或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

同样，在中国开展的BEYOND研究表明，贝伐珠单抗联合化疗相比单纯化疗能显著改善肺癌患者无疾病进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

同时，多个临床研究和真实世界研究的数据发现，亚裔/中国患者在贝伐珠单抗联合化疗过程中获益更为显著。

专家们如何看待A+T方案

患者的无疾病进展生存期（PFS）最能表明药物本身对肿瘤的作用，总生存期（OS）则表明患者最终的获益。而联合抗血管生成研究结果提示均能提高肺癌患者的PFS和OS！

多位专家教授均表示A+T（抗血管生成联合靶向药物）方案可以作为肺癌患者临床治疗的选择之一，但目前仍未能普及。

对于特殊人群如年轻的、肿瘤负荷较大、期待更长PFS的患者，可以选择A+T治疗。因为对于肿瘤负荷和异质性大的患者往往治疗效果教差，而贝伐珠单抗联合治疗或许能使肿瘤缩小更快，如果等靶向耐药后再更换其他治疗可能已经来不及。

对于年老体弱、合并症（心血管疾病、出血风险）较多的患者则选择单药治疗以减少毒副作用，提高生存质量。

对于放疗后无出血风险的脑转移脑水肿患者以及肝转移的患者，A+T方案也具有明显的疗效。

如今抗血管生成药物和多个靶向药物均已降价且纳入医保，进一步扩大了该方案的可及性，相信在未来的临床实践中会得到更加广泛的应用。