肺癌通常是一种因外部原因例如抽烟而导致的疾病。其实，肺癌的原因包括基因、环境和生活方式三者。

        据肺癌发病年龄层统计，在50岁左右的肺癌患者中，有27％是由遗传基因所引起，有42％是由基因和吸烟共同影响而引起，有27％是由吸烟和环境因素所引起，有4％是由于其他原因所引起。环境因素包括厨房烟尘和城市空气污染。
        但与50岁左右年龄组有所不同的是，在70岁左右的肺癌患者中，由吸烟而引起的肺癌比例有所增加，这部分患者中，又有相当一部分是由吸烟和基因双重因素所引起。无肺癌遗传基因的吸烟者，也可终生不患肺癌。
        目前研究者已经发现导致肺癌产生的一个潜在的遗传因子，人体第6号染色体上一段肺癌易感区域。
        (1)遗传易感性
        家族聚集倾向肺癌风险与家族中肺癌患者的数量相关,家族中有一个肺癌患者时风险为1.57,有2个或更多肺癌患者时风险为2.52。且女性先证者亲属的肺癌风险高于男性先证者。
        基因多态性CYP(细胞色素P450)和GST基因多态性、DNA损伤修复基因多态性以及X线修复交叉互补基因1(XRCC1)多态性与非吸烟肺癌的遗传易感性有关。
        (2)癌基因与抑癌基因突变
        EGFR突变与非吸烟肺癌的发生密切相关,其在非吸烟者中的突变率显著高于吸烟者;发生EGFR突变者基本无K-ras突变,即二者相互排斥,分别在非吸烟肺癌和吸烟肺癌中发挥关键作用;p53突变在吸烟和非吸烟肺癌中均可出现,但在非吸烟者中突变率低于吸烟者,二者突变模式也不同。
        (3)DNA甲基化
        抑癌基因异常甲基化可导致基因沉默,而抑癌基因失活与恶性肿瘤的发生密切相关。NSCLC有其独特的甲基化谱,且甲基化模式在吸烟者与非吸烟者中不同。
        (4)染色体畸变
        Wong等研究了等位基因失衡与非吸烟者肺腺癌的关系以识别肿瘤发生的遗传靶点,发现16q24、17q22和19q13.3染色体的等位基因失衡可能是肺腺癌的潜在突变位点,与非吸烟者腺癌显著相关,另外还发现16p13.1-p13.2重叠区过度表达与非吸烟者肺癌有相关性。
        目前研究者已经发现导致肺癌产生的一个潜在的遗传因子，人体第6号染色体上一段肺癌易感区域。肺癌遗传流行病学协会（The Genetic Epidemiology of Lung Cancer Consortium，GELCC）对52个至少有三位直系家庭成员患上肺癌、咽喉癌或喉癌的家庭进行了考察。这52个家庭中有36个家庭至少有两代成员患上肺癌。针对392个已知的遗传变异普遍位点作为遗传标记，研究人员对所有参加研究的癌症患者与健康的家庭成员的等位基因进行了比较。
        研究者找到肺癌易感基因与第6号染色体上的遗传标记连锁遗传的强有力证据。第12，14和20号染色体上的遗传标记也表明它们与肺癌有潜在的关系，尽管结果不明显。鉴定该位点是关键的第一步，后面还有更多的工作要去做。
        “遗传标记就相当于是你在高速公路的一侧看到的路标一样”，国家癌症研究所的Wiest博士解释说，“路标对于长途驾驶非常有用，但同时它们不会给出关于沿路上的一些有趣的事物的精确信息。”
        研究者的下一个目标就是仔细研究6号染色体的这个区域，找到和鉴别导致肺癌易感性的基因。已鉴定的这个区域大约是位于6号染色体长臂上20Mb的这一段。这块区域含有众多的可能与患肺癌相关的基因，包括4个潜在的肿瘤抑制基因。然而Wiest指出，“往往会遇到这种情况——你发现一个基因的一个新功能，而这个基因本来却是另一条完全不相干的细胞通路中的成员，因此我们自己都很难预测我们将会发现什么。”
        研究小组还做了另一个有趣的研究，对携带这种预期的家族肺癌易感基因的人和非携带者之间，研究人员比较了吸烟对这种预期的家族肺癌易感基因携带者和非携带者之间的影响。实验结果表明对于非携带者而言，他们吸烟越多，其患肺癌的风险就越高；另一方面，对携带者不管吸烟数量多少，他们患肺癌的风险都会增加！这表明对于受遗传性影响的个体而言，即使吸入少量烟都会导致患上肺癌。
        研究者计划继续筛选更多的家族性肺癌的家族以证实这一特殊的肺癌敏感区域，或是发现另一个区域。“发现其它类型癌症的相关基因能帮助我们更好的了解那些疾病，同时也能帮助我们寻求更好的治疗方案与预防方法。同样的，我们希望找出导致肺癌产生的基因，将同样有助于治疗和预防这种致命的疾病。”
        肺癌是目前美国死亡率最高的癌症之一，预计2004年死于肺癌的人数超过16万人，患上肺癌后5年生存率仅有15％。如此高的死亡率，加上大量因吸烟而导致的自发肺癌的使得找寻家族性肺癌潜在病史或收集遗传样本极为困难且耗时长。“这份研究进一步的证实了遗传流行病学研究中各学科协作和大型学科存在的重要性。”
        有肺癌家族史者肺鳞癌发病危险增加
        日本国家癌症中心Nitadori等日前报告了该国一项基于人群的大规模队列研究——JPHC研究的结果:有肺癌家族史者发生肺鳞癌的危险增加。[Chest 2006, 130(4): 968]
        该研究对102255名中老年人(48834名男性和53421名女性)进行了13年随访,随访期间共有791人新诊断为肺癌。
        分析显示,有一级亲属肺癌家族史者罹患肺癌的危险显著增加[风险比(HR)=1.95],且肺癌家族史与肺癌患病危险之间的相关性在女性较男性更为显著(HR分别为2.65和1.69),在非吸烟人群较吸烟人群更为显著(HR分别为2.48和1.73);与其他病理类型的肺癌相比,肺癌家族史与肺鳞癌之间的相关性更为密切(HR=2.79),有肺癌家族史者发生肺腺癌和肺小细胞癌的危险并未显著增加;其他肿瘤家族史与肺癌发病危险无关。
        该大规模队列研究进一步证明了遗传易感性在肺癌发病过程中的作用。
        癌基因与抑癌基因
        癌基因与抑癌基因的多基因突变，致细胞多阶段受损和修复错误，最后引起癌变和呈现不同的侵袭性及转移特点。抑癌基因p53基因和癌基因ras、myc、Rb等与肺癌的发生有关。
        DNA修复酶运作不正常导致吸烟者易患上肺癌
        2003年09月08日美国东部时间9月6日(北京时间9月7日)消息，尽管长期以来，人们一直将吸烟与肺癌联系在一起，但是实际上仅有10%的吸烟者最后患上这种癌症。这是为什么呢？其中一个主要原因就是DNA修复酶的活动，这种物质可以弥补由于吸烟对人体造成的损害。一项新的研究发现，那些血液里修复酶运作不正常的吸烟者更容易患上肺癌。
        　　在美国，每年大约有15万人死于肺癌。许多病例都与吸烟有关，吸烟引起病人肺细胞
        中的DNA以一种较高的速度发生变异。以色列魏茨曼科学院的DNA修复学科学家兹威-利伍尼(Zvi Livneh)和他的同事们认为，由于酶可以修复吸烟对人体造成的损害，那么那些由于吸烟而患上肺癌的病人的体内酶物质肯定发生了异常。为证实这一想法，利伍尼的研究小组对一种名为OGG1的最普通的DNA修复酶进行了研究，他们从68名肺癌病人和68名健康人的血液中分别提取了这种酶。研究人员将这种酶加入DNA中，使它们进行融合。他们采用的DNA样本带有因吸烟而造成的损害。
        　　从肺癌病人血液中提取的OGG1修复酶在和这种DNA融合过程中的活跃程度比正常状态下慢41%，而从健康人血液中提取的OGG1修复酶在和这种DNA融合过程中的活跃程度则比正常状态下慢4%。研究人员已经将这一研究结果发表在了9月3日出版的《全国癌症协会杂志》上。那些血液中OGG1修复酶活动迟缓的吸烟者患上肺癌的机率比那些修复酶工作正常的吸烟者患上肺癌的机率高10倍，比那些修复酶工作正常而又不吸烟的人高120倍。那些不吸烟，但是血液中OGG1修复酶工作不正常的人患上肺癌的机率比正常人也要高10倍。这就是说，OGG1修复酶的活跃程度降低是导致人类患上肺癌的一个危险因素，不仅仅是对于吸烟的人而言。以色列全国环境健康科学院的一位生化学家塞缪尔-威尔森称，这项发现非常新颖，也很有意义。他表示，如果这项研究成果得以最终确认，那么对于人类更早地发现并预防肺癌将很有帮助。(明月)
        有MPO基因变异者不易患肺癌
        新的研究发现，携带一种特殊变异基因的人，发生肺癌的危险较低。（Mayo Clin Proc 2002,77 ∶17）
        该项研究的领导者，明尼苏达州梅奥医院Weinshenker医师说，他们确定有髓过氧化物酶（MPO）基因变异者与具有MPO通常基因型者相比，患肺癌的危险减少。
        MPO是一种存在于白细胞内的酶（它集中于吸烟者的肺部），这种酶产生的物质能引起组织损伤。由于这一原因，研究者推测，MPO表达的程度也许与肺癌的危险有关。
        为了调查上述二者间的关系，Weinshenker等分析了307例肺癌病人和307名无肺癌的相似人群 的DNA。研究者寻找一种MPO的变异基因，它导致该酶的低表达，因此潜在性地使肺组织损害减少。
        结果表明，具有两个拷贝MPO变异基因的人（在一般人群中约占3％），患肺癌的可能性减少60％。Weinshenker说，结合他们的研究结果和文献报告，可得出结论，即使有一个拷贝的MPO变异基因（大约占一般人群的35％），也可使肺癌的危险减少，但仅仅非常轻。
        然而，Weinshenker告诫说，某些人患肺癌危险减少，但这不应给吸烟者一个寻求安慰的借口。他说，吸烟使癌症的危险增加7倍，所以有此种基因变异酶的人不应感到非常安全而继续吸烟。
        遗传易感性
        遗传因素在吸烟相关致癌过程中作用的研究较多，但LCINS遗传易感性的研究较少。
        一个病例对照研究报道了遗传易感性在女性LCINS中的作用48，2/3以上一级亲属中有呼吸道癌症的人患肺癌的风险增大30%(n=646; 95%CI for OR, 0.9 to 1.8)，这种家族联系在肺腺癌中更明显(OR, 1.5; 95% CI,1.0 to 2.2)48。另一个回顾性研究（257例LCINS患者和277例非吸烟对照）显示，40~59岁有阳性肺癌家族史的非吸烟人群，患肺癌的风险(OR, 7.2; 95% CI, 1.3 to 39.7)明显高于全部研究人群(OR, 1.4; 95% CI, 0.8 to 2.5) 49，但置信区间很宽。一个包括了216例台湾非吸烟女性的研究提示肺癌家族史增加LCINS风险(OR, 5.7; 95% CI, 1.9 to 16.9) 50，当患病亲属为女性时，这一风险更加增高。肺癌家族史与LCINS的关系在小于60岁的患者以及腺癌患者中尤其突出。
        现有证据显示，无论吸烟者还是非吸烟者，肺癌家族史均增加其患肺癌的风险，常染色体共显性基因模型可以解释肺癌的家族聚集性51,52。基于对52个肿瘤聚集家庭（每个家庭至少3个成员患肺癌或喉癌）的分析发现，主要遗传基因定位于染色体6q23-2553。6号染色体的这一特定区域包括了100多个基因，其中一些基因可能是肺癌的遗传易感性基因，这些基因的携带者即使短暂地暴露于ETS就可能导致肺癌54，这些基因的鉴定无疑将带来肺癌研究的突破。
        最近一个研究报道，某欧洲家庭中，带有生殖细胞遗传的EGFR T790M突变的家庭成员被诊断患有原发性肺癌，6个肿瘤标本中有4个检测到EGFR-TK继发突变55，T790M突变与EGFR-TKI耐药有关56,57，这一突变在NSCLC聚集性家族成员中被发现，提示T790M突变可能间接地改变了EGFR信号传导通路，这种改变在NSCLC遗传易感性中起一定的作用。这些发现还有待进一步的证实。
        影响激活酶和解毒酶活性的基因多态性在肺癌的发生过程中起重要作用，烟草中的多环芳烃（PAH）在体内分两阶段代谢：第一阶段，PAH被细胞色素P450(CYPs)活化，第二阶段，被谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)解毒。活化阶段产生的中间代谢产物具有致癌性，第二阶段则降解这些致癌中间代谢产物58。
        CYP1A1酶参与烟草中前致癌物的激活59，通过对包含1,950例患者和2,617例对照的11个研究的综合分析发现，CYP1A1基因第7外显子多态性与肺癌的发生有关60，亚组分析显示，CYP1A1基因第7外显子多态性与LCINS有关(n=48; OR,2.06; CI, 1.36 to 3.13; P=0.008)。由于这是多个研究的综合分析，结论会受到一些因素的影响，如，ETS暴露的差异，除吸烟以外的其他来源的PAH暴露（如空气污染）以及把吸烟者错误当成非吸烟者等。GSTM1无效基因型（无效基因型是指该基因的纯合子缺失，导致解毒过程中重要的酶活性缺失）与日本女性发生LCINS有关(n=158，OR =1.37, 95% CI, 0.90 to 2.09)。这一研究分析了ETS在这种基因型中的作用，带有这一基因型并有重度ETS暴露的女性（配偶吸烟>40包年），与配偶吸烟量<40包年的女性及GSTM1基因为杂合性或野生型的女性相比，发病危险度明显增高(OR, 2.27; 95% CI, 1.13 to 4.57) 61。美国一早期研究报道，GSTM1无效基因型的非吸烟女性暴露于ETS时，发生肺癌的危险增加62。这些证据表明，基因多态性对LCINS的发生具有一定的影响，值得进一步深入研究60-62。