肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因之一1。2002年全球肿瘤分布研究报道：自1985年起，肺癌是每年新发病例数最多的肿瘤2。肺癌的全球分布变化趋势显示：近20年来，发达国家的肺癌患者人数在下降，而发展中国家肺癌所占比例从31%上升至49.9%3。据统计，全球肺癌患者中，15%的男性和53%的女性是从不吸烟的3。EGFR-TKI，如gefitinib和erlotinib，在非吸烟晚期NSCLC患者中有更高的有效率，而且，EGFR-TK突变在LCINS中也更常见4，这些现象激起了研究者对LCINS更大的兴趣。本综述将就LCINS作一总结。
检索策略和入选标准
对PubMed系统中近10年发表的文章进行检索，检索词为：“never smokers”、“non smokers”、“lung cancer”和“NSCLC”，与“epidemiology”、“risk factors”、“molecular biology”、“EGFR”、“erlotinib”、 “gefitinib”以及“survival”进行交叉检索，带有英文摘要的文章列入筛选之列，此外，原创性研究中引用的相关文章也列为综述范围。
流行病学
在欧美，吸烟与90%的男性肺癌和75%~85%的女性肺癌有关3,5,6，亚洲男性与此相似，但亚洲女性肺癌患者中吸烟的比例却低得多，这些研究主要来自太平洋沿岸的亚洲国家，其他亚洲国家相关信息较少。亚洲各地女性肺癌患者吸烟率也各不相同，从韩国的25%到香港的56%5,7-9。腺癌是LCINS中最主要的病理类型5，这一发现已得到进一步证实10-15（表1），腺癌已经是全球范围内肺癌的主要病理类型。由于小细胞肺癌几乎全部与吸烟相关，所以，本综述主要关注非吸烟的NSCLC。
LCINS病因学
环境性吸烟
吸烟在肺癌的发生过程中起重要作用，环境性吸烟（environmental tobacco smoke, ETS）可能是LCINS重要的致病因素13,23-29。ETS定义为“点燃的烟草的侧流烟雾和吸烟者呼出的主流烟雾”25。吸烟人的配偶患肺癌与ETS的关系在25年前首次报道30，之后陆续有一些流行病学研究探讨ETS与肺癌的关系。1992年，美国环保局发表了一个关于ETS的流行病学综述31，明确指出ETS与肺癌有关，ETS导致美国每年3000例肺癌死亡。但是，这一报道没有提供更精确的ETS导致LCINS的量化危险性，并将既往吸烟者也列为了非吸烟范畴。此外，这一综述中所纳入的研究大多样本量较小，存在错误分类以及选择偏倚。美国国立癌症研究院第10届吸烟与烟草控制专题讨论中回顾了1991年至1997年美国、欧洲和亚洲发表的相关文章32，包括了因配偶、工作场所或其他社交场所导致的ETS，研究发现，ETS使LCINS的发生危险增大20%。与1992年美国环保局的报道相比，这一研究纳入了大样本的文献，并且控制了偏倚的潜在影响。
据美国国际癌症研究署估计，暴露于ETS，会使男性发生肺癌的危险增大35%，女性增大25%23,33。一个关于非吸烟女性的meta分析显示，ETS导致女性发生肺癌的危险增大20%23。
2005年，Vineis等25发表了欧洲癌症前瞻性调查(European Prospective Investigation into Cancer, EPIC)的病例对照研究和营养队列研究，EPIC中包括了1993至1998期间来自10个欧洲国家的50多万志愿者，其中123,479人是从不吸烟或既往吸烟但有ETS暴露史者（女性95,947人），97人发生了肺癌，有ETS暴露史的全部人群中，发生肺癌的风险比是1.34 (95% CI, 0.85 to 2.13)，从不吸烟的人群(102,923/123,479)中，发生肺癌的风险比是1.05 (95% CI, 0.60 to 1.82)，本研究没有证实ETS会显著增加发生肺癌的风险比。
也许更大样本量的研究才能够发现ETS带来具有统计学意义的危险，因此，目前的证据最多只能表明ETS在LCINS的发生发展中起了一定的作用。
暴露于烹饪烟尘
中国女性肺癌患者中吸烟率很低，这一现象促使研究者探寻其它潜在的危险因素，在LCINS的发生中起重要作用的因素包括：烹饪方式（如油炸还是爆炒）、有无抽油烟机以及总计烹饪年数等17,19,34,35。一个包含672例女性肺癌患者（65%非吸烟）和735例对照的病例对照研究显示，菜籽油的油烟可能与肺癌有关36。每周爆炒30盘以上的菜可能会增加肺癌危险（相对危险度2.6; 95% CI, 1.3 to 5.0)，但是，暴露于木炭或者其他燃料烟尘则不增加肺癌危险。细胞株试验显示，加热的菜籽油和豆油释放的烟尘有致突变作用37。目前还有一些病例对照研究在继续探讨烹饪油烟在中国女性肺癌发病机制中的作用17,19,38,39。
也有报道认为，木炭烟尘会增加中国女性患肺癌的危险35,40-42。一个病例对照研究（965例患者和959例对照）报道，使用木炭加热的热炕增加了中国女性患肺癌的危险（相对危险度1.5; 95% CI, 1.1 to 2.0）35，但使用木炭炉或其他木炭燃烧器不会增加肺癌危险。另一个研究则认为，使用木炭作为室内取暖燃料超过30年会增加肺癌危险（包括男性和女性）42，在调整了吸烟状态和社会经济状态后，比数比（odds ratio, OR, 1.29; 95% CI, 1.03 to 1.61)有统计学意义（P=0.02）。但是，有很多报道认为木炭烟尘不会增加肺癌危险19,36,39，另一些报道则或者没有达到统计学意义，或者样本量太小43-47。
这些病例对照研究都不可避免地受到某些因素的影响，如，回忆偏倚、不准确地测量暴露水平、其他致癌物等（如，烹饪烟尘、ETS和氡），烹饪烟尘，尤其是油炸烟尘，含有确定的致癌物，这些室内烟尘的污染可能增加肺癌危险。简单的公共健康措施，如，正确的通风，避免某些烹饪方式，可以在特定人群中预防肺癌发生。但是，关于室内木炭烟尘的证据目前尚存在争议。
遗传易感性
遗传因素在吸烟相关致癌过程中作用的研究较多，但LCINS遗传易感性的研究较少。
一个病例对照研究报道了遗传易感性在女性LCINS中的作用48，2/3以上一级亲属中有呼吸道癌症的人患肺癌的风险增大30%(n=646; 95%CI for OR, 0.9 to 1.8)，这种家族联系在肺腺癌中更明显(OR, 1.5; 95% CI,1.0 to 2.2)48。另一个回顾性研究（257例LCINS患者和277例非吸烟对照）显示，40~59岁有阳性肺癌家族史的非吸烟人群，患肺癌的风险(OR, 7.2; 95% CI, 1.3 to 39.7)明显高于全部研究人群(OR, 1.4; 95% CI, 0.8 to 2.5) 49，但置信区间很宽。一个包括了216例台湾非吸烟女性的研究提示肺癌家族史增加LCINS风险(OR, 5.7; 95% CI, 1.9 to 16.9) 50，当患病亲属为女性时，这一风险更加增高。肺癌家族史与LCINS的关系在小于60岁的患者以及腺癌患者中尤其突出。
现有证据显示，无论吸烟者还是非吸烟者，肺癌家族史均增加其患肺癌的风险，常染色体共显性基因模型可以解释肺癌的家族聚集性51,52。基于对52个肿瘤聚集家庭（每个家庭至少3个成员患肺癌或喉癌）的分析发现，主要遗传基因定位于染色体6q23-2553。6号染色体的这一特定区域包括了100多个基因，其中一些基因可能是肺癌的遗传易感性基因，这些基因的携带者即使短暂地暴露于ETS就可能导致肺癌54，这些基因的鉴定无疑将带来肺癌研究的突破。
最近一个研究报道，某欧洲家庭中，带有生殖细胞遗传的EGFR T790M突变的家庭成员被诊断患有原发性肺癌，6个肿瘤标本中有4个检测到EGFR-TK继发突变55，T790M突变与EGFR-TKI耐药有关56,57，这一突变在NSCLC聚集性家族成员中被发现，提示T790M突变可能间接地改变了EGFR信号传导通路，这种改变在NSCLC遗传易感性中起一定的作用。这些发现还有待进一步的证实。
影响激活酶和解毒酶活性的基因多态性在肺癌的发生过程中起重要作用，烟草中的多环芳烃（PAH）在体内分两阶段代谢：第一阶段，PAH被细胞色素P450(CYPs)活化，第二阶段，被谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)解毒。活化阶段产生的中间代谢产物具有致癌性，第二阶段则降解这些致癌中间代谢产物58。
CYP1A1酶参与烟草中前致癌物的激活59，通过对包含1,950例患者和2,617例对照的11个研究的综合分析发现，CYP1A1基因第7外显子多态性与肺癌的发生有关60，亚组分析显示，CYP1A1基因第7外显子多态性与LCINS有关(n=48; OR,2.06; CI, 1.36 to 3.13; P=0.008)。由于这是多个研究的综合分析，结论会受到一些因素的影响，如，ETS暴露的差异，除吸烟以外的其他来源的PAH暴露（如空气污染）以及把吸烟者错误当成非吸烟者等。GSTM1无效基因型（无效基因型是指该基因的纯合子缺失，导致解毒过程中重要的酶活性缺失）与日本女性发生LCINS有关(n=158，OR =1.37, 95% CI, 0.90 to 2.09)。这一研究分析了ETS在这种基因型中的作用，带有这一基因型并有重度ETS暴露的女性（配偶吸烟>40包年），与配偶吸烟量<40包年的女性及GSTM1基因为杂合性或野生型的女性相比，发病危险度明显增高(OR, 2.27; 95% CI, 1.13 to 4.57) 61。美国一早期研究报道，GSTM1无效基因型的非吸烟女性暴露于ETS时，发生肺癌的危险增加62。这些证据表明，基因多态性对LCINS的发生具有一定的影响，值得进一步深入研究60-62。
职业暴露和环境暴露
氡暴露
氡是铀降解产物，与铀矿工人发生肺癌有关63,64。氡发射α-粒子，诱导呼吸道上皮细胞DNA损伤。α-粒子辐射通过甲基化作用使得P16抑癌基因灭活65，氡存在于土壤和空气中，氡暴露可增加发生肺癌的危险性66。
爱荷华州氡-肺癌研究对居住环境中的氡在肺癌发生发展中的作用进行了探讨67，这个病例对照研究包括了413例肺癌患者和614例年龄相仿的对照者，参加者均为在爱荷华州同样的房子中居住20年的女性，参加者的氡暴露水平检测包括室内氡探测、局部户外氡水平检测以及参加者在其他建筑物中的氡暴露程度估测，结果发现，对于全部参加者和活着的参加者，发生肺癌的附加比数比分别是0.50 (95% CI, 0.004 to 1.81)和0.83 (95% CI, 0.11 to 3.34)，并且，随着氡暴露水平的增加，发生肺癌的风险也增加，在累积氡暴露时间为0~4.23个月，4.24~8.47个月，8.48~12.70个月，12.71~16.94个月以及超过16.95个月时，OR分别为1.00、1.34、1.73、1.62和1.79，这种趋势在分类分析中有统计学意义(P=0.05)，但在连续性分析中没有统计学意义(P =0.14)；当把分析范围限定于活着的患者和对照者中时，无论分类分析还是连续性分析，OR都有统计学意义。此外，大细胞癌的发生与氡暴露水平的增加显著相关，这一研究将居住环境中的氡暴露与肺癌紧密联系了起来。美国还有很多关于氡与肺癌的研究也支持这一观点68-72。因此，目前来自病例对照研究的结论以及铀矿矿工的证据提示：氡暴露水平的升高可增加发生肺癌的风险。
石棉
职业性石棉暴露是肺癌的致病原因之一73，发生肺癌的风险与石棉纤维的类型和剂量有关74-76，荷兰的一个关于职业性石棉暴露的队列研究显示，在校正了年龄、吸烟和摄入维生素等因素后，职业性石棉暴露所增加的肺癌相对危险度为3.577。
加拿大魁北克省石棉矿区的一个回顾性种群研究报道，非职业性石棉暴露（如，妇女）不会显著增加肺癌死亡率78。这个研究收集了该地区1970年至1989年期间全部30岁以上妇女的死亡资料，并计算了这期间该地区的平均累积石棉暴露水平，这些资料显示肺癌的死亡率并没有显著增加，标准化相对死亡率为1.1 (95% CI, 0.88 to1.38)。另一个与此类似的意大利研究也同样没有证实非职业性石棉暴露会显著增加肺癌死亡率79。这些研究的结论提示，非职业性石棉暴露可能不会显著增加LCINS死亡率，但是，这些研究中的人群主要是暴露于温石棉，温石棉纤维比角闪石石棉纤维粗大，更容易被肺清除，这可能是导致阴性结论的原因之一80。
其他环境因素
暴露于重金属和其他致癌化学物质，如，砷、镉、镍、金属粉尘、多环芳烃、氯乙烯等，可能与肺癌的发病有关81。重金属导致肺癌的机制尚不完全清除，镉可能与DNA结合，通过后天机制发挥作用82,83。镍和铬可以诱发氧化应激从而产生活性氧簇84；电离辐射通过直接损伤DNA导致基因突变；多环芳烃致癌效应则是通过形成DNA加合物导致DNA修复障碍85。
内分泌因素
由于LCINS主要发生于女性，雌激素在发病过程中的作用自然引起研究者们的极大兴趣。有研究检测了正常肺组织和肺癌组织中的雌激素受体ER和ER（包括男性和女性）86-88，发现，ER的激活可以促进某些特定基因的表达，从而促进细胞增殖和肿瘤生长87-89。通过逆转录PCR检测发现，女性肺癌组织中ER的表达比男性高（85% vs 15%）90，ER的表达无显著性别差异。女性肺癌组织中ER和ER的表达均比邻近正常肺组织高，男性则无类似发现。然而，NSCLC细胞株的研究却发现雌激素诱导的细胞增殖反应是由ER介导的91。雌激素代谢产物儿茶酚雌激素可以直接与DNA相互作用形成DNA加合物，导致致癌性的基因突变92。雌激素代谢途径的改变也可能导致肺癌易感性的变化。ER的检测以及雌激素致癌机制的研究提示雌激素替代疗法可能是肺癌的危险因素之一，一个包括了吸烟者和非吸烟者的病例对照研究报道，雌激素替代疗法增加肺腺癌的发生风险(OR, 1.7;95%CI, 1.0 to 2.5)，但在非吸烟者亚组中，雌激素替代疗法不增加肺癌发生风险93。其他研究则均未能证实雌激素替代疗法与肺癌易感性之间的联系94,95。Blackman94等报道雌激素替代疗法不增加肺癌发生风险(OR, 1.0; 95% CI, 0.8 to 1.4)，另一个研究虽报道雌激素替代疗法使非吸烟者发生腺癌的风险增加两倍，但无统计学意义，因为该研究样本量太小，仅6例。相反，Schabath95等发现雌激素替代疗法对女性还可以产生保护性效应，使肺癌发生风险降低35%。可见，目前还没有明确的证据表明雌激素可以导致LCINS，ER在女性肺癌组织中表达增高以及雌激素诱导的细胞增殖效应还需要深入的研究以进一步揭示这些现象在LCINS发病机制中的作用。
既往肺部疾病
既往存在肺部疾病被认为是肺癌的潜在危险因素，如，慢性阻塞性肺病（COPD）、肺炎、哮喘和特发性肺纤维化等96-100，但是严重COPD患者通常有吸烟史。非吸烟或既往吸烟女性患有良性肺部疾病者（哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、肺炎和肺结核），患肺癌的风险似乎增加101,102。流行病学研究发现特发性肺纤维化与肺癌有关103-105，一个队列研究发现，特发性肺纤维化患者的肺癌发病率比年龄相仿人群升高7.31倍(95% CI, 4.47 to 11.93; P <0.001)，按吸烟史进行调整后，差异仍有统计学意义106，但另一个大型研究则未发现这种差异107。即使没有吸烟等其他危险因素，慢性肺炎似乎也可以轻微增加肺癌的发生风险，但大多数LCINS患者并没有活动性间质性肺病病史。
致癌病毒：人乳头状瘤病毒
人乳头状瘤病毒（HPV）与子宫颈、皮肤、食管以及上呼吸道的鳞状上皮细胞癌有关，HPV可能对肺癌的发生也起一定的作用108。104例肺鳞癌患者中，36例患者的支气管标本中发现了与尖锐湿疣中类似的HPV感染的形态学改变109。141例台湾肺癌患者中，77例 (54.6%)患者肿瘤组织标本中检测到16和/或18型HPV DNA110，在LCINS中的检出率明显高于吸烟的肺癌患者(P =0 .000005)。但是，在34例白种人肺鳞癌患者中，仅2例检测到HPV DNA111。据综述性文献报道，亚洲人种肺癌组织标本中HPV DNA的检出率偏高，波动于9%到42%112,113。
16和18型HPV与肺癌的关系较其他血清型HPV更为密切，这些病毒可能是出生前在子宫内通过口腔获得或者通过性传播，并进而移行至喉部和支气管上皮113。HPV-18E6和 E7癌基因可以使人气管上皮细胞永生化，极易进一步发生遗传性损伤114,115，另外一些研究报道了HPV-16 E6 and E7癌基因也有类似作用116-118。南非羊肺炎（Jaagsiekte病）或羊肺腺瘤病是由逆转录病毒引起的羊肿瘤性疾病，与人细支气管肺泡细胞癌病理改变相似，但目前还没有足够的证据将这两种病联系起来，也没有足够的证据表明细支气管肺泡细胞癌的发生与病毒有关119。
LCINS发病机理和分子改变
癌变过程是一个多步骤、多阶段、多基因突变累积的过程，最典型的例子是结肠癌从腺瘤逐渐衍变为癌的过程120。吸烟相关性肺癌和LCINS中都有很多分子改变，如，染色体异常、癌基因激活、抑癌基因失活、DNA修复相关基因突变等，其中一些改变是LCINS所特有的。有研究将非吸烟肺腺癌患者癌组织和邻近正常肺组织的基因表达谱同吸烟患者的进行比较121，吸烟患者邻近正常肺组织基因表达谱与癌组织相似，而非吸烟患者邻近正常肺组织基因表达谱与癌组织不同，这种现象可能由烟草的区域性致癌效应导致。LCINS特有的遗传改变有转化生长因子信号通路相关基因表达下调以及细胞和基质基因改变，提示LCINS与吸烟相关肺癌可能有不同的信号传导通路，但是，由于该研究例数仅12例，解释这些结论尚需谨慎。
染色体畸变
与肺癌相关的最常见的染色体畸变是3号染色体短臂杂合性缺失122。在一个小样本的研究中，32例LCINS肿瘤组织标本中有19例(59%) 发生16p DNA扩增，10例吸烟肺癌患者中则仅有1例123。早期一些研究（吸烟史不明确）报道，16p的这种改变并不常见(<5%)124,125。吸烟相关性肺癌中常见的一些染色体畸变在LCINS中也有报道，提示LCINS可能有相对独立的致癌途径，但也有与吸烟相关肺癌交叉的致癌途径126,127。
p53 突变
抑癌基因P53位于17p13，编码调控细胞周期的关键性蛋白128。70%小细胞肺癌和50%NSCLC患者中有P53基因突变129。很多研究检测到了P53基因中的突变热区，在吸烟相关性肺癌中，G:C到T:A的颠换是最具特征性的改变130-133。非吸烟患者肺癌组织中G:C到T:A颠换的发生率显著低于吸烟者。G:C到T:A颠换(GT)与G:C到A:T转换(GA)的比率在吸烟者中是1.0，而在非吸烟者中是0.34，并且这种差异仅存在于女性患者中。这些发现提示LCINS中P53基因的突变与吸烟相关性肺癌是不同的133。此外，有证据显示，LCINS与吸烟相关性肺癌的P53突变类型不同，女性非吸烟腺癌患者主要为转换(83%)，而吸烟患者中主要为颠换(60%)和缺失(20%)134。
EGFR-TK 突变
EGFR通路在细胞增殖、凋亡、血管生成和侵袭等方面均有重要作用135，EGFR-TK区的特异性突变与EGFR-TK抑制剂，如gefitinib，的疗效相关136,137，这些突变在LCINS中更常见（表2），非吸烟者中EGFR-TK突变率高的原因尚不清楚138,139,147。这些突变仅发生于NSCLC肿瘤组织标本中，正常肺组织标本中则无138。
K-ras 突变
30%到50%的肺腺癌中有K-ras基因突变148-151，G到T颠换全部发生在吸烟相关性肺腺癌中，而LCINS中没有(43% vs 0%，P=0 .001) 150。K-ras突变主要发生于吸烟的肺癌患者中134,152，EGFR-TK突变和K-ras突变似乎具有相互排斥性4。
DNA 甲基化
后天性改变，如DNA甲基化，在肺癌中较常见，与基因突变不同之处在于这种改变是潜在可逆的153,154。LCINS中的后天性改变与吸烟相关性肺癌有所不同155。启动子区CpG岛中胞嘧啶甲基化可以导致基因沉默。吸烟相关性肺癌中，反应总体甲基化状态的甲基化指数（甲基化的基因数/检测基因总数）比LCINS高155，尤其是p16和APC具有更高的甲基化率，并且甲基化率与吸烟量相关155-157。其他研究也报道吸烟相关性肺癌中p16甲基化率高于LCINS158，但DAPK和RASSF1A甲基化率无差异。另一个研究显示，非吸烟NSCLC患者中，错配修复基因hMLH1和hMSH2的蛋白表达缺失发生率高于吸烟NSCLC患者(hMLH1, 70%vs46%，hMSH2, 40%vs10%)159，启动子超甲基化可能是导致hMLH1 和hMSH2基因蛋白表达缺失的主要原因。表3列举了LCINS中一些独特的遗传标记。
吸烟相关性肺癌具有很多遗传特征，其中一些为LCINS所共有，但两者在基因修饰方面存在很多差异，这种差异主要为吸烟所致。在LCINS中，缺乏烟草的作用导致P53基因突变谱的改变、K-ras较少突变以及由超甲基化介导的基因失活发生频率的差异，但是，LCINS的某些特征，如，16p DNA扩增、hMLH1和hMSH2错配修复基因启动子甲基化以及EGFR-TK突变的发生频率增加，还难以解释。这些特征提示LCINS的发病原因是多方面的，包括遗传易感性、环境因素、内分泌因素以及其他尚不可知的因素，明确每一种因素在LCINS发生过程中的作用需要进一步的深入研究。此外，一些特殊的分子改变，尤其是K-ras和EGFR-TK基因突变的相互排斥性，提示LCINS与吸烟相关性肺癌的发生途径既有交叉，也有其独特性4,160，深入地认识LCINS的分子机制对于提高LCINS患者的预后具有重要意义。
临床特征
LCINS的临床特征在性别和组织学类型方面与吸烟相关性肺癌有所不同，LCINS主要发生于女性，全球女性肺癌患者中约有一半是从不吸烟的3。LCINS的主要组织学类型为腺癌，约占60%(表1)。LCINS与吸烟相关性肺癌在初诊时的分期是否不同尚不清楚，LCINS初诊时70.9%为IV期，吸烟相关性肺癌初诊时56.1%为IV期15，在肺腺癌患者中，吸烟或不吸烟未见类似差异161。
治疗效果
关于LCINS疗效的研究较少，一个小样本回顾性研究报道，吸烟和非吸烟晚期NSCLC患者化疗有效率无明显差异7。在TRIBUTE研究中，紫杉醇/卡铂联合Tarceva治疗LCINS与单纯化疗治疗吸烟相关性肺癌的中位总生存期（median overall survival）无明显差异(LCINS10.1个月, 现时吸烟者9.1个月，既往吸烟者10.9个月)162。
EGFR-TK抑制剂治疗LCINS的疗效明显优于吸烟相关性肺癌（表4）。gefitinib治疗LCINS的有效率显著高于吸烟相关性肺癌(36% vs 8%, P<0 .001) 163，erlotinib也有类似报道(24.7% vs 3.9%, P<0 .001) 164，在比较erlotinib和安慰剂治疗晚期NSCLC的大型前瞻性临床随机对照研究中，erlotinib治疗非吸烟患者的生存期优于现时或既往吸烟患者。在ISEL（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer）研究中，与安慰剂相比，gefitinib没有延长含铂方案化疗失败的晚期NSCLC患者生存期165，但是亚组分析显示，gefitinib提高了非吸烟者的生存期(风险比0.67; 95% CI, 0.49 to 0.92; P=0 .012; 中位生存时间8.9 vs 6.1个月)。在TRIBUTE研究中，初治的晚期NSCLC患者随机进入紫杉醇/卡铂/安慰剂或紫杉醇/卡铂/erlotinib治疗组，序贯安慰剂或erlotinib维持治疗162,166，非吸烟患者亚组分析显示，erlotinib治疗组中位生存时间为22.5个月，安慰剂治疗组仅为10.1个月(风险比0.49; 95% CI, 0.28 to 0.85)。关于EGFR-TK抑制剂（单药或与化疗联合）对初治的、非吸烟或轻度吸烟的晚期NSCLC疗效的研究正在进行。
生存
Nordquist等161报道，非吸烟肺腺癌患者(n=132)比现时吸烟肺腺癌患者(n=522)的生存期长（5年生存率23%vs16%，P=0 .004）。在美国犹他州的一个研究中15，180例LCINS患者和1040例吸烟的肺癌患者依据分期分成3组：局部晚期、局限性转移和远处转移，局部晚期LCINS和吸烟相关性肺癌的5年生存率为40.5%和69.8%，局限性转移的3年生存率为34.2%和22.6%，总体3年生存率为9.3%和3.2%，可见，晚期LCINS患者比吸烟相关性肺癌患者有更好的生存期。新加坡的一个回顾性研究报道，LCINS和吸烟相关性肺癌患者的疗效没有区别7，该研究中有317例肺癌患者，其中117例(36%)为非吸烟患者，非吸烟与吸烟患者的中位生存时间分别是18.5和13.6个月，差异没有统计学意义。该研究中大部分患者为晚期，吸烟组和非吸烟组中分别有86.4%和89.5%患者为III期或IV期。伴随病在长期吸烟患者中很常见，在这些回顾性研究中，伴随病对生存的影响也是不可忽视的。
未来研究方向
现有证据显示，LCINS是一种具有独特分子特征和生物学特征的疾病。世界各地LCINS发病率有着极大的差异，这种差异可能源自于各种已知或未知的致癌因素。东亚人种中LCINS的高发病率和EGFR-TK的高突变率尤其引人注目，提示遗传因素可能具有一定的作用。EGFR-TK抑制剂的神奇疗效使得LCINS更加成为关注的焦点。LCINS与吸烟相关性肺癌既具有一些共同的分子特征，也具有独特的先天和后天的生物学标记，提示LCINS既有与吸烟相关肺癌交叉的致癌途径，也有相对独立的致癌途径。随着对LCINS分子生物学认识的逐渐深入，人们将会把LCINS同吸烟相关性肺癌区别看待。当然，吸烟依然是肺癌的主要致病因素，仍需要不遗余力地阻止青少年吸烟和鼓励成人戒烟。
