前沿 |《科学》：为什么抗癌疗法会失效？科学家揭秘癌细胞进化机制
▎药明康德内容团队编辑
顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，澳大利亚Garvan医学研究所主导的一支科研团队，通过对前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多种癌症的研究，揭示了癌细胞的一套“进化”机制。科学家们由此提出一种新策略来减少癌细胞的耐药性，让抗癌靶向疗法更有效。这项研究的主要负责人David Thomas教授表示：“我们找到了癌细胞用来产生耐药性的基本生存策略，这为我们提供了新的潜在治疗策略。” 
说到耐药性，也许你更常听说的是，细菌会产生耐药性。一些细菌在进化中获得的基因突变让它们能够抵抗几乎所有常用的抗生素，获得“超级细菌”的名号。
狡猾的癌细胞，也会对靶向疗法产生耐药性。靶向疗法通过干扰肿瘤生长所需的分子，抑制癌细胞生长。尽管靶向疗法十分先进，但科学家们发现，癌细胞会积累基因突变，避开靶向疗法，造成癌症进展和治疗失败。
▲乳腺癌细胞在靶向抗癌药的压力下积累DNA损伤（图片来源：参考资料[2]；Credit：Arcadi Cipponi）癌细胞是怎么对靶向疗法产生耐药性的呢？为弄清背后的原因，在这项研究中，科学家们首先对多种不同癌症的患者活检样本展开了分析，比较癌细胞在接受靶向疗法之前和之后的差别。通过全基因组测序等方法，他们惊讶地发现，癌细胞在某些方面竟然和细菌表现得很像！具体来说，经受靶向治疗的癌细胞，其基因组显示出了更快的进化速度。“我们的实验显示，接触到靶向疗法的癌细胞，更快地产生随机基因变异，速度远远高于未接触抗癌药的癌细胞，这个过程称为应激诱变。”主要作者Cipponi博士说，“细菌等古老的单细胞生物，在环境中遇到压力时，同样使用应激诱变的过程进化。”接下来，研究人员在癌细胞的全基因组范围展开大规模筛选，寻找与耐药性产生有关的基因。他们发现，mTOR信号通路与癌细胞发生应激诱变有着密切关系。
在过去的认识里，这条信号通路参与细胞生长，抑制mTOR可以让细胞减缓生长。但研究人员发现，在靶向疗法抑制癌细胞生长的压力下，mTOR信号通路还会加速癌细胞的进化，其方式是让癌细胞“多犯错”。Cipponi博士解释说：“我们发现，在抗癌治疗时，mTOR信号通路让癌细胞中涉及DNA修复、DNA复制的基因改变了表达，例如从高保真聚合酶（复制DNA）转变为容易出错的聚合酶，于是出现了更多的基因变异。”基因组不稳定对细胞是有害的，但癌细胞似乎很擅长把握平衡，向“低保真”修复和复制的转变只是暂时的。一旦发展出了耐药基因，这些细胞又会切换回高保真复制途径，进入第二阶段，确保有抗性的细胞能继续存活下去！ 
▲癌细胞面对靶向药物的选择压力，通过两个阶段增加遗传多样性、适应环境（图片来源：参考资料[1]）既然癌细胞可以通过增加DNA复制错误来适应抗癌疗法，那么针对这个过程可以改善抗癌疗法吗？研究人员设想，将常规的癌症靶向疗法与针对DNA修复机制的药物相结合，或许会让治疗策略更有效。这一概念很快在动物实验中得到了验证。研究人员在胰腺癌小鼠模型中测试了一种药物组合。他们将抗癌药物帕博西尼（palbociclib）与rucaparib联合使用，后者是一种可选择性针对DNA修复受损细胞的药物。结果显示，与单独使用帕博西尼相比，联合用药取得了更好的效果：肿瘤在30天内的生长减少近60％，小鼠的总生存期也更长。
▲靶向药物与针对DNA修复受损的药物联合用药，在胰腺癌小鼠身上获得了更好的效果（图片来源：参考资料[1]）看到这些积极结果，Thomas教授总结说：“我们的发现开辟了潜在的新策略，预防癌症中的应激诱变，或是让原来产生耐药性的疗法更有效。”期待这种新策略的效果后续可以在临床上同样得到验证，让更多病患受益于靶向疗法。[1] Arcadi Cipponi et al., (2020) MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer. Science. DOI: 10.1126/science.aau8768[2] Revealed: How cancer develops resistance to treatment. Retrieved June 8, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/giom-rhc060220.php[3] Making Mistakes: Cancer Develops Drug Resistance Through Stress-Induced Mutagenesis. Retrieved June 8, 2020, from https://www.genengnews.com/news/making-mistakes-cancer-develops-drug-resistance-through-stress-induced-mutagenesis/
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