引爆WCLC的免疫联合专场，这3大研究亮点千万别错过！
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免疫治疗时代，探寻免疫联合在不同肺癌人群中的作用已成热门话题。
当地时间9月8日，是2019 世界肺癌大会（WCLC）召开的第二天，也是深入学习各项肺癌防治主题的一天。在今天的Oral Session中有一场异常火爆的专题——“Immuno Combinations and the Role of TMB”。近年来，免疫治疗从二线走向一线，从单药走向联合，有关免疫的话题持久不衰。专题会上有关免疫双联合、免疫联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多项研究公布，引起了众人的关注。
Nivolumab+Ipilimumab双管齐下是否优于免疫单药治疗？
在专题会上，Lyudmila Bazhenova 教授首先汇报了一项关于 “Nivolumab联合Ipilimumab vs Nivolumab治疗IV期鳞状细胞肺癌的III期随机对照研究（S1400I）”。Lyudmila教授表示，Nivolumab/Ipilimumab可以通过不同的互补途径增强T细胞的抗肿瘤活性，因此从理论上讲，将不同作用机制的免疫治疗药物联合起来，就有可能产生协同反应。
S1400I研究是第一个在鳞状细胞肺癌二线治疗中比较免疫单药治疗（Nivolumab）和免疫联合治疗（Nivolumab+Ipilimumab）的随机III期临床试验。主要终点评估既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期难治性鳞状细胞肺癌患者使用Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab的总生存期（OS）。
结果这项研究在中期分析时因无效而终止。Nivolumab+Ipilimumab组和Nivolumab组的中位OS分别为10.0 个月和11.0个月 [HR 0.97(0.71-1.31)，P=0.82]，中位无进展生存期（PFS） 分别为3.8 个月和2.9 个月[HR 0.84 (0.64-1.09), P=0.19]，两组并无统计学上的差异。
研究还发现，与Nivolumab单药治疗比较，对于肿瘤突变负荷（TMB）≥10的患者，Nivolumab联合Ipilimumab治疗可以改善患者的结局（HR 0.39, 95% CI 0.16-0.93,P=0.004），但是对于TMB＜10的患者，Nivolumab联合Ipilimumab治疗却有相反的效果（HR 2.52, 95% CI 1.03-6.13,P=0.042）。作为单一的生物标志物，无论是PD-L1或是TMB均不能很好的区分Nivolumab联合Ipilimumab和Ipilimumab治疗的疗效。
晚期NSCLC特殊人群使用Nivolumab+Ipilimumab也能获益？
Lyudmila Bazhenova 教授汇报结束后，同样是评估Nivolumab+Ipilimumab双免疫组合的疗效，Fabrice Barlesi教授将目标患者定在了晚期NSCLC特殊人群中，去探索Nivolumab+Ipilimumab的组合疗法是否能带来显著的获益以及良好的安全性。
Fabrice Barlesi教授表示，III期临床研究CheckMate-227 研究结果首次证实了在预先定义的TMB高表达的NSCLC患者中，一线免疫联合治疗在PFS上表现出了优越性。CheckMate-227研究结果显示，TMB作为一种重要的、独立的预测性生物标志物，可以鉴别出那些可能在Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗中获益的NSCLC患者。那么在晚期NSCLC的特殊人群中在Nivolumab+Ipilimumab是否能带来一致的疗效和安全性结果？Fabrice Barlesi教授汇报的主题是“CheckMate 817 研究：Nivolumab + Ipilimumab用于晚期NSCLC和ECOG PS 2患者和其他特殊人群一线治疗”。根据定义，ECOG PS 2是指能够进行所有自我护理但无法进行任何工作活动，并且日间起床活动时间超过50％的患者。ECOG PS 2的患者大多数被排除在免疫治疗试验之外 ，那么这类特殊人群是否能从Nivolumab+Ipilimumab免疫联合中获益呢？CheckMate 817研究对两组既往未接受过治疗的晚期NSCLC患者进行了研究，其中队列A1由198名患者组成，ECOG PS评分为2或ECOG PS 评分0~1为无症状的未治疗脑转移，肝或肾损伤或HIV感染者，另一组队列A患者纳入391名ECOG PS 0~1的患者（已知EGFR突变或对可用靶向治疗敏感的ALK易位的患者被排除在两个群组之外）。每组接受Nivolumab固定剂量联合基于体重低剂量的Ipilimumab，使用两年或直至患者达到疾病进展或不可耐受的毒性。 
结果显示，两组患者的治疗相关不良事件发生率相似，A1组和A组的客观缓解率（ORR）分别为25％、35％。A1组的PFS小于A组；另外研究还发现高TMB(≥10 mut/Mb)和高PD-L1表达(≥1%或≥50%)与两组PFS延长有关。
最后，Fabrice Barlesi教授指出，晚期NSCLC的特殊人群使用Nivolumab联合基于体重的低剂量Ipilimumab表现出一致的安全性，ECOG PS 2的特殊人群也能从中获益，而高TMB和高PD-L1水平似乎能预测更好的疗效。
国产PD-1卡瑞利珠单抗联合化疗有望成为一线标准治疗？
来自上海市肺科医院的周彩存教授汇报了一项卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗中国晚期/转移性非鳞NSCLC患者有效性和安全性的中期分析结果。国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合化疗一线用于晚期NSCLC是否能带来显著获益呢?
SHR-1210-303研究是一项开放标签、随机、多中心III期研究，纳入EGFR或ALK突变阴性的晚期/转移性非鳞NSCLC患者，以性别和吸烟史（≥400/年与＜400/年）作为分层因素，按1:1随机分配为两组，接受4~6个周期卡铂（AUC=5）+培美曲塞（500 mg/m2），联合或不联合卡瑞利珠单抗（200 mg）治疗，之后序贯培美曲塞联合或不联合卡瑞利珠单抗进行维持治疗，每3周为一个给药周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对于确认疾病进展的化疗组患者，允许交叉使用卡瑞利珠单抗单药治疗。该研究的主要研究终点是独立评审委员会依据RECIST v1.1评估的PFS，次要研究终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和OS。
在2017年5月12日至2018年6月6日期间，共419例患者接受随机分配入组，其中205例接受了卡瑞利珠单抗联合化疗，207例接受单纯化疗。患者中位随访11.9个月。
结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者的中位PFS[11.3个月对比8.3个月，风险比（HR）=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6个月 vs 9.9个月）和OS（未达到 vs 20.9个月）均显著优于单纯化疗组患者。
在安全性上，卡瑞利珠单抗联合化疗组3/4级AEs的发生率为66.8%，单纯化疗组3/4级AEs的发生率为51.2%。此外，卡瑞利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组分别发生5例和4例治疗相关性死亡。对于EGFR或ALK驱动基因突变阴性的晚期/转移性非鳞NSCLC患者，一线卡瑞利珠单抗联合化疗在PFS、ORR和OS方面展现出较好的临床获益，而且不良反应可耐受。因此，周彩存教授表示，未来卡瑞利珠单抗联合化疗方案有望成为该类患者新的标准一线治疗方案。本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界WCLC报道组（张欢）
责任编辑：Sharon
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