中国之声论道肺癌新辅助免疫治疗新进展，闪亮WCLC 2019！
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2019年9月7-10日，由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开。肺癌临床论治已经进入免疫治疗的时代。免疫检查点抑制剂（ICI）治疗目前已被推荐为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗策略的标准治方案。免疫治疗在晚期肺癌中的应用的成功激发了研究者开展临床试验以评估其在可切除的肺癌中应用作为新辅助免疫治疗的热情。本次大会，来自北京大学肿瘤医院的吴楠教授和中国医学科学院肿瘤医院的王书航教授为我们分享了新辅助免疫治疗在肺癌应用中的新进展，下面请看详细内容。从理论上讲，早期NSCLC患者由于机体T淋巴细胞功能尚未衰竭，且肿瘤克隆异质性较少，使用免疫治疗可能具有更有利的抗肿瘤作用。目前研究认为新辅助免疫治疗的应用具有以下优点：①可使促使肿瘤被“自免化”，使其更容易被机体免疫识别；②激活机体T细胞入血，进入组织识别肿瘤的微转移；③诱导增强机体的抗肿瘤免疫反应，并肿瘤清除微转移灶。 
在一项针对三阴性乳腺癌小鼠模型的免疫治疗研究表明，对比术前使用化疗，术前使用免疫检查点抑制剂进行治疗的小鼠，整体生存期更长。新辅助免疫治疗的良好疗效同样在NSCLC模型的小鼠模型中也得到了验证，对比术后使用免疫治疗的小鼠，术前先使用免疫治疗的小鼠整体生存期更长。
国外学者Forde等人在《新英格兰医学杂志》的研究表明，单药PD-1抑制剂作为新辅助免疫治疗并不会给早期手术“帮倒忙”。该研究共纳入21名可手术切除的NSCLC患者，接受纳武利尤单抗治疗后，患者整体的1年无病生存率（DFS）达83%。使用过程中患者的耐受性好，不良反应率低，且免疫治疗的使用并不延误手术的实施。 并且，45%的患者（9例）用药后出现显著病理学缓解。术后，研究者也未观察到围手术期患者死亡率及疾病复发率的增高。研究结果初步证明了新辅助纳武利尤单抗单药治疗在可切除的早期小细胞肺癌中的可行性和安全性，也为后来的相关研究提供了借鉴。
NEOSTAR研究是一项新免疫治疗相关的II期临床研究，该研究纳入了44名早期NSCLC患者，术前将患者按1:1的比例分为两组，A组患者接受纳武利尤单抗单药治疗，B组在A组的基础上增加lpilimumab。研究结果显示与与单一药物疗法相比，联合疗法的使用与患者的肿瘤浸润淋巴细胞的数量增加有关，表明双免疫治疗药物组的治疗效果更佳。但用药后联合用药组更高比例的患者没有接受预期的手术方案（B组23.8% vs A组8.7%）同样是一个需要注意的问题。
NADIM试验是一项正在进行的II期、单臂、开放标签的多中心研究，研究对象为46名可手术切除的IIIA期NSCLC患者。入组患者在接受3周期纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂，免疫治疗单药联合化疗双药的治疗方案，之后行手术治疗加为期一年的纳武利尤单抗单药治疗，并进行为期3年的随访。从研究目前发布的部分结果来看，新辅助免疫治疗方案在患者中产生了前所未有的缓解率，93%的患者出现肿瘤分期下降，并且该方案的使用并未增加患者手术并发症及术后死亡率。
同时目前还有一系列的新免疫治疗联合化疗方案的3期临床试验正在如火如荼地开展。
①目前研究已经初步证实了新辅助免疫治疗的的安全性和耐受性。总体而言，新辅助免疫治疗可诱导显著的病理学缓解，并具有持续抗肿瘤免疫的潜力。②合理地设计免疫治疗联合传统治疗（化疗、放疗等）是下一步研究的前沿。③主要病理学缓解（MPR）是目前评估免疫治疗疗效的重要结局指标，其他更好的替代结局指标仍需要进一步的探索。④对比在晚期疾病中的使用，免疫治疗在早期肺癌中的应用将有助于进一步揭示其在治疗中的作用机制。
国产之光：
Sintiimab在新辅助免疫治疗中的应用
王书航教授口头汇报了一项PD-1单抗Sintiimab作为新辅助治疗方案在可切除的鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）中的疗效和安全性的临床研究的研究结果。 
可切除的NSCLC患者在术后常复发。因此，迫切需要新的治疗方法来防止术后复发。在这项研究中，我们在中国人群中检验了PD-1单抗 Sintiimab对可切除的sqNSCLC（IB-IIIA期）患者的疗效和安全性。研究共纳入40例患者，所有患者均通过组织病理学证实为可切除的原发性sqNSCLC（IB-IIA期）治疗。①所有患者在术前均接受两周期的Sintiimab的治疗（200 mg IV，Day1 &Day22）。患者手术在免疫治疗周期后第29-43天进行。②所有患者在入组时和术前7天均接受增强PET/CT检查，用以进行影像学疗效评估。在≥20名患者接受手术后，研究人员对对治疗的安全性和有效性进行初步分析。
①截至2019年1月28日，22例sqNSCLC患者（男性20例，女性2例）接受了两周期的Sintiimab治疗，随后进行了根治性切除。中位年龄为61.5岁（48-70岁）。②不良事件发生情况：6例（27.3%）和4例（18.2%）患者分别出现新辅助治疗引起的不良事件（TEAEs）和新辅助治疗相关的不良事件（TRAEs)。大部分的TEAEs和TRAEs是一级或二级。
根据RECIST 1.1标准，3例患者获得影像学上的部分缓解，整体客观缓解率（ORR）为13.6%。10例患者（45.5%）出现显著病理学缓解（MPR，<10%的活肿瘤细胞），其中4例（18.2%）出现完全病理缓解（无活肿瘤细胞）。 病理学缓解与患者PCT检查肿瘤组织标准摄取值（SUV）下降有直接关系。在SUV下降＞30%的9例患者中，8例有MPR，而SUV≤30%以下的11例患者无MPR反应。注：SUV（Standardized Uptake Value） 标准吸收值：描述PCT造影剂18F-FDG在肿瘤组织与正常组织的摄取情况，SUV越高，恶性肿瘤的可能性越大。
Sintiimab对sqNSCLC患者是可耐受的，研究结果中45.5%的病理缓解率表明其疗效值得肯定。SUV的降低可能PD-1单抗治疗后sqNSCLC的病理学缓解率有预测作用。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心医院Bob Li在对该研究的点评中，对 Sintiimab治疗后的显著病理性缓解疗效与Forde等人发表于《新英格兰医学杂志》的研究结果（见本文）进行了比较，指出Sintiimab的疗效与纳武利尤单抗疗效相近，其良好病理缓解率令人欣喜，作为一款中国国产药物，其未来应用前景广阔。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界WCLC报道组（Cloudy）
责任编辑：Sharon
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