这些免疫治疗耐药相关的热点问题，专家们怎么看？丨WCLC 2019
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当地时间8日上午，WCLC大会进行了关于免疫治疗耐药的专题研讨会，数位专家从肺癌免疫治疗耐药的机制、标志物和治疗策略等不同角度做了精彩汇报。
麻省总医院的Justin Gainor教授从生物学机制的角度深入阐述非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗耐药的问题。
与靶向治疗类似，免疫治疗耐药的患者可分为两大类：原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指在治疗起始阶段肿瘤缺乏对治疗的反应，未能获得临床获益；而获得性耐药是指在最初获得临床获益后一段时间发生疾病进展的这一部分。在生存曲线中也能对这两类患者进行区分。值得注意的是，与靶向治疗高反应率和获得性耐药为主相反的是，免疫治疗耐药人群以原发性耐药为多数情况。内源性因素：
癌基因信号通路的改变
缺乏肿瘤新抗原
抗原呈递过程的改变
IFN逃逸突变
表面抗原的低表达
在原发性耐药中，疾病进展通常是因为缺乏足以导致初始免疫应答的新抗原驱动，而这部分肿瘤的突变负荷往往较低。另一情况是肿瘤实际上可能含有能够产生免疫应答的抗原，但是对抗原加工的缺陷可能最终限制这些抗原通过MHC分子呈递在细胞表面上。抗原呈递过程的改变可能与β-2微球蛋白（B2M）丢失有关，引起抗原加工相关的转运蛋白（TAP）的缺失，或HLA分子的表达下调。此外，WNT/B-catenin通路等癌基因信号通路的改变、肿瘤去分化都与其有关。获得性耐药的机制很大一部分与肿瘤内源性因素重合，除了B2M的丢失外，通过清除特定的肿瘤亚克隆导致的新抗原丢失、γ干扰素（IFN-γ）信号传导的遗传改变、以及替代检查点（如TIM3）的上调也被认为与免疫检查点抑制剂的获得性耐药有关。Gainor教授认为，目前这些耐药机制的发生率和具体的耐药相关性仍不清楚，未来对NSCLC患者免疫治疗的耐药机制需要进行更深入的临床前研究和临床研究。正如对靶向治疗耐药的分子机制的深入解析已经改变了驱动基因阳性NSCLC患者的治疗策略，肿瘤免疫治疗必须开发一套对免疫检查点抑制剂耐药的框架性理解，并将其架应用于下一步的临床治疗策略开发。哥伦比亚大学医学中心的N. Rizvi教授对目前以基因标志物为指导的临床研究进行了总结和展望，除了微卫星不稳定（MSI）检测外，肿瘤突变负荷（TMB）已得到越来越多在前瞻性研究中的应用。从理论的角度，肿瘤突变负荷水平越高，新抗原的产生也就越多，因此对免疫治疗的反应也就越高。
CheckMate568研究是一项评估Nivolumab联合Ipilimumab用于一线治疗晚期NSCLC的II期临床研究。该研究不仅分析了不同PD-L1表达水平患者的客观缓解率，还分析了使用FoundationOne平台检测的TMB水平对治疗疗效的影响。结果发现，当TMB水平大于等于10 mut/Mb时，患者的有效率和预后得到了显著的提高。提示了TMB作为Nivolumab联合Ipilimumab治疗标志物的作用。
在CheckMate227研究中，更是观察到不论PD-L1表达水平如何，高TMB患者（≥10 mut/Mb）接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗的无进展生存（PFS）均得到显著延长。
在此基础上，研究者进一步对血浆TMB（bTMB）疗效标志物的作用进行了探索。以POPLAR研究为训练集，OAK研究为验证集研究bTMB对Atezolizumab对比多西他赛的疗效预测作用发现，bTMB≥16 mut/Mb患者使用免疫治疗，PFS和总生存（OS）均得到明显延长。但是，bTMB也存在一定问题亟待解决。比如在MYSTIC研究中发现tTMB和bTMB的相关性rho值仅为0.6；不同研究之间TMB的阈值也不一致。除了疗效标志物的作用外，TMB的分析对于免疫耐药的研究也有很大的启发。目前已观察到初步的与免疫治疗敏感和耐药相关的基因改变，比如ARID1A、BRCA2、NFE2L2、NOTCH1以及STK11/LKB1等。这也是TMB研究发展的一个重要方向。新加坡国立大学医院的Ross Soo教授发表了关于解决免疫耐药临床策略的报告，谈到免疫治疗的原发性和获得性耐药机制较为复杂又相互关联，涉及到肿瘤细胞自身和肿瘤微环境中免疫细胞、细胞因子、代谢和癌基因信号传导通路的改变。目前在一线免疫治疗进展后的治疗仍为多西他赛或含铂双药化疗+/-贝伐珠单抗。然而，随着对免疫检查点抑制剂耐药机制的进一步理解，为了改善患者耐药后的治疗疗效，根据耐药机制定制后续治疗的策略，如增加肿瘤免疫原性、增强免疫细胞的功能、调节肿瘤微环境等，是免疫耐药后更有效的治疗策略。
Ross Soo教授总结了原发性耐药患者的临床特征，包括：不吸烟者
吸烟年数较低
肿瘤侵犯更多部位
既往治疗线数较多
白蛋白水平较低
从数据上可以观察到，原发耐药的患者预后比获得性耐药的患者更差，因此，Soo教授认为，目前亟需解决的问题是提高免疫治疗的反应，克服原发性耐药，让更多患者从免疫治疗中获益。
对比免疫单药和联合化疗的研究可以观察到，免疫联合化疗改善了治疗的客观缓解率（ORR），降低了最佳疗效为疾病进展（PD）的人群。这一现象同样能在PD-L1高表达人群中观察到。在高TMB人群中，一线免疫治疗中联合第二个免疫检查点抑制剂的研究显示出了不俗的临床获益。相较于化疗，Nivolumab联合Ipilimumab患者12月PFS率从13%提高到43%。然而，Durvalumab联合Tremelimumab在高TMB人群中未观察到OS的获益。此外，Soo教授还总结了免疫联合其他治疗的临床研究，比如KEYNOTE-200是一项溶瘤病毒Coxsackievirus A21联合Pembrolizumab用于NSCLC的1b期临床研究，ORR为23%，中位OS为9.5个月。以及针对新抗原的肿瘤疫苗NEO-PV-01联合Nivolumab的研究。免疫联合靶向也存在理论的可能性，TIM3、HDAC、IL-10以及巨噬细胞等都是潜在的治疗靶点。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界WCLC报道组（Mark）
责任编辑：Sharon
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