杨学宁：前面听了王贵齐教授的介绍，我国在结直肠癌早诊方面已是很有成效，而我国在肺癌的早诊方面才刚刚起步，所以还需要多向我国结直肠癌学界的专家学习。今天我介绍的主题是《肺癌的筛查》。
在中国，肺癌的发病率不但占所有恶性癌症的首位，而且致死人数则是排名第二、三和四名的三种恶性肿瘤致死人数的总和！
肺癌的死亡率非常高，是因为病人在诊断肺癌时70%以上已无法治愈。因此，多数的医疗资料消耗在肺癌的终末期，而晚期的平均生存时间仅为1年。但是，如果能做到早期发现，80%的病人能够治愈。
那么，肺癌怎么做到早期发现呢？
国际上推荐的是使用低剂量螺旋CT对高危人群进行筛查。目前已报道的四个大规模临床试验，其中两个最大的临床试验结果证实：低剂量螺旋CT筛查可以降低肺癌死亡。   


上图是美国国家肺癌筛查计划。他们的研究入组了5万多个病例，入组的病例是55-74岁重度吸烟或既往重度吸烟受筛查者。
结果显示，接受低剂量螺旋CT扫描筛查者肺癌死亡较接受X线检查者降低了20%。因此，目前肺癌筛查已写入了多个国际国内肺癌指南，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南。

但我们不建议所有人一哄而上都去做筛查，因为只有在恰当的时间、恰当的人群和有效治疗方法的情况下，去做筛查才是有效的。否则，筛查无法在总体上改善病人的生存。
那么，究竟什么样的人适合做筛查呢？目前国际上入组的大多是50岁-70岁的人群，多数吸烟量 ≥ 30 包年（每天吸烟包数X吸烟年数）。NCCN的人群增加了一些危险因素，比如说家庭的因素和环境的因素，但这不是随机对照研究得出的结果，随机对照研究得出的结果只针对重度吸烟人群。


知道了哪些人是筛查的对象后，接下来的问题就是：筛查需要持续多长时间？
既然开始筛查，总有停止的时候。一般是持续到筛查者不能再接受治疗的情况下，美国的国家计划就是每年筛查1次，共筛查3次，后面可做可不做。
欧洲的试验逐步延长筛查时间，中间可以隔2年和2.5年，但在2.5年的时候如果查出肺癌，很多病人都偏晚期了。所以在第二次、第三次筛查的时候，2年的间隔比较合适。

筛查出来的病人，都是怎样的病人呢？从目前来看，筛查阳性患者中IA/IB期比例最高，低剂量螺旋CT组达50%。不过，并非所有的肺癌类型筛查出来都是早期的，快速生长型（未分化癌和小细胞肺癌）难以筛出早期病例，意味着这种类型的肺癌无法从筛查中获益，这些筛查出来之后，多数在2年内死亡。
筛查所发现的肺结节，也不尽相同。我们把肺结节根据其密度和比例分为实性、部分实性和纯毛玻璃样（GGO）三大类，恶性程度和风险程度也会有差别。


目前，研究者已认识到，纯毛玻璃样结节，即使是肺癌，绝大部分是相对惰性的肺癌或者是癌前病变，只要定期复查，致死风险很低。针对致死风险很低的惰性肿瘤，过早的治疗可能是过度治疗，频繁的检查亦会是过度诊断。
例如有个78岁的老年男性发现了右上肺毛玻璃样结节，因为存在心脏病接受抗癌治疗，经过了12年，这个结节长大了20%左右，但并未明显影响病人的生活质量，目前这个病人已经90岁了。从目前的趋势看，这个老先生可能最终死于心脏病，而不是肺癌。
因此，对于纯毛玻璃样结节现在很多指南建议定期复查，不首选直接接受手术。一年一次甚至两年一次低剂量螺旋CT是安全的。
对于实性结节，如果具有典型的肺癌影像学特征，则要尽快接受手术或者有创诊断。如果不确定为肺癌，需要密切观察，首次随访间隔建议是一年以内，超过两年的随访有可能延误病情。


肺癌高危人群在第一轮筛查时有约30%的筛查者发现肺部结节，这其中又有约90%需要进一步诊断，10%接受了有创诊断或者治疗。而这些有创诊断和治疗，也有导致并发症的风险。



另外，筛查者接受长期接受CT检查也会暴露于一定强度的电离辐射，这种电离辐射的积累有可能增加肺癌的风险。

鉴于目前肺癌筛查方法的不足，医学研究者一直在寻找提高筛查效率，降低有创诊断率的方法。那么，有哪些新的筛查辅助工具呢？
1. 人工智能（AI）：结合人工智能方法可能有助于提高诊断的效率，多个小样本研究看也有一定的成效，AI在肺癌筛查中的应用有广阔前景。不过还没有获益大规模临床研究的验证。而且，这只是基于目前影像诊断方法为主的。
2. 液体活检：通过血液或者痰液检测液体中的肿瘤标记物。来自美国的研究显示，利用某些肿瘤标记物组合可以提高10%的诊断准确率。近年来，随着高通量基因组分析的进步，基于基因组学的大样本量早期肺癌诊断研究已有初步结果。循环游离基因组图谱研究（Circulating Cell-free Genome Atlas Study，CCGA）将募集约12000例肺癌病人。2018年ASCO会议上，报道初步研究结果显示，虽然研究的检测方法的确认早期肺癌几率低，但却被发现具有假阳性率低（2%），特异性高（98%）的特点。未来将探索假阳性高率高的CT筛查和假阳性低的CCGA方法中结合。
在国内，有研究报告，通过对痰液中脱落细胞的端粒酶逆转录酶亚基（hTERT）基因mRNA进行定性检测（费证清™，诺辉健康）可用于对肺结节的良恶性进行辅助鉴别（80%-97%肺癌患者端粒酶呈阳性），小样本研究显示检测对肺癌样本和肺部良性疾病样本的敏感度（84.2%）和特异度（96.0%）均比较高。亦可用于影像筛查或者影像检测后进一步富集肺癌高风险人群，减少下一步不必要的检查和由之引起的风险和心理负担。
该检测方法目前正在计划设计严谨的、全国的多中心试验以验证其有效性。总之，这个思路值得我们学习和参考。



总的来说，对于在社会上进行大规模的肺癌筛查必须平衡收益和风险。
低剂量 CT 筛查使肺癌病死率降低 20%。也就是说，为减少一例肺癌死亡，需要筛查320例重度吸烟者，或者319人接受筛查但未获益，且部分人可能因此受到伤害。我们可以想见，如果肺癌在更加年轻和非重度吸烟的人群，这种肺癌筛查的效能会进一步降低。
国内目前肺癌筛查应用有扩大化趋势，这种情况应该得到卫生部门的关注和限制。同时，肺癌筛查前，应得到专业医师的建议，诊断后，应需要专业医师进行评价，并与病人和家属客观地交谈。
另外，研究证实，参加肺癌筛查者，戒烟成功的几率大增。我国吸烟人群巨大！肺癌的筛查人群既是重度吸烟者，也是预防肺癌做工作的对象。我国应该加强戒烟指导。
小结：早期诊断将获得最大的治愈机会，低剂量螺旋CT筛查可行，但推广仍然需要慎重决策，在高度吸烟的人群当中有益，但在其他人群中效果如何，还值得探索；筛查发现结节需要综合决策，而且要在专业医生手里进行。
有计划随访是重要的管理方法，对于GGO，应避免立即手术的冲动，但也取决于各地的经验和专业医生对结节的判断。
我们需要探索有效、创伤小且节约资源的肺结节管理策略。现在肺癌筛查主要的形式还是影像学，以后像痰液或者是体液的方式，可能会发展为补充的方式，我们还需要更多的数据来证实。