肺癌基因型和表型转化为EGFR TKI耐药机制之一 临床应重复活检
麻省总医院癌症中心的Sequist报告的一项样本量较小但结果却很有临床价值的研究，即非小细胞肺癌（NSCLC）的基因型及表型皆可进行转化，同时这也是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的机制之一。
EGFR突变的NSCLC对EGFR-TKI的治疗高度敏感，但在9～12个月后近半数的患者会出现T790M获得性耐药突变，另外10%～15%的患者会出现MET扩增获得性耐药突变，此外，阐明其他的TKI获得性耐药机制具有很大的临床及科学意义。
该研究共纳入37例EGFR突变阳性且有获得性TKI耐药的非小细胞肺癌患者，其中有15例男性患者及22例女性患者，所有患者的中位年龄为60岁，对吉非替尼或厄洛替尼的中位有效时间为18.4个月（4个月～69个月），所有患者皆检测出了原始的L858R点突变或 19外显子缺失突变。对该组患者进行重复肿瘤活检显示（81%的患者在重复活检时仍在服用TKI）：14%的患者其肿瘤组织学诊断由腺癌转化为小细胞肺癌；此外49%的患者出现T790Ｍ突变，5%出现PIK3CA突变，5%出现MET扩增，另有30%机理不明。5例转化为小细胞肺癌的患者中，2例在转化后仍保持着惰性发展的过程，而其他3例在活检前后的时间内转变为与小细胞肺癌相似的爆发性生长模式；4例患者在进行小细胞肺癌样的化疗后，其中3例获得了明显的PR。
该研究中EGFR和MET基因拷贝数荧光原位杂交（FISH）分析的纵向数据显示：耐药的肿瘤组织与原发肿瘤组织有显著差异，MET扩增存在于肿瘤细胞特定的亚群中，并在TKI治疗后被筛检出来；同时其重复活检还发现了肿瘤基因型及表现型对TKI治疗选择性压力“渐增”和“渐减”反应，其典型例子为1例患者在服用厄洛替尼＞1年后，其肿瘤组织学类型由EGFR-TKI敏感的腺癌转化为耐药的小细胞肺癌，而在后续的放化疗后（9～10个月的厄洛替尼停药期），肿瘤组织学类型又转化回EGFR-TKI敏感的腺癌，并在经过一个短暂的对厄洛替尼的有效期后再次转化为了小细胞肺癌。
尽管其他的临床研究也曾零星报道过这种肿瘤转化情况，Sequist认为该研究发现的14%的肿瘤转化率是非常值得关注的，其拓宽了获得性耐药的概念模式，并提示临床上应更多的考虑为患者进行重复活检，其结果可指导患者参加对其有更大获益可能的临床研究。同时，北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心Socinski同样认为重复活检应当成为临床医师的“雷达”，对选择性患者需更多的考虑进行重复活检，因其可改变耐药患者的治疗流程，并可论证其临床获益。