非小细胞肺癌治疗前临床分期方法

原发性肺癌一旦诊断明确，确定其临床分期至关重要。
确认分期的目的
1，进一步明确肺癌的侵及范围、有无胸腔内/外转移，判断手术可切除性，制定科学合理的诊疗方案；
2，采用国际统一的1997年UICC肺癌TNM分期标准，使评估不同诊疗方案的疗效就有可比性，更加便于国内外学术交流；
3，对肺癌病人的预后做出明确的判断。
肺癌治疗前TNM临床分期方法中分为无创性方法和有创性方法：
无创性方法
目前绝大部分临床TNM分期的依据，主要采用的是影像学方法，其中电子计算机X机横断扫描（CT）能全面提供详细的有关肺原发病灶、胸内淋巴结、胸膜胸壁和上腹部解剖信息，且其价格因素，是当前用于肺癌临床分期的重要工具。核磁共振成像（MRI）则是有益的补充，尤其是排除颅脑转移病灶时。正电子发射计算机断层显像（ PET）对纵隔淋巴结的灵敏度、特异性均高于CT扫描，且还可对肺内原发病灶的定性、胸外远处转移做出相应的临床判断，使目前许多肺癌诊疗中心用于肺癌治疗前临床分期的重要方法，新一代PET-CT的出现使其在定位准确方面又进了一步。
有创性方法
包括经支气管行纤维支气管镜隆突下淋巴结活检、经胸肺内病灶/胸膜活检术、锁骨上淋巴结活检术，电视辅助外科技术则能够得到更为准确的N分期，电视胸腔镜和电视纵隔镜技术用于肺癌治疗前N分期的临床价值已经得到胸外科和胸部肿瘤专家的高度重视和充分肯定。
现将临床应用较为普遍的胸部X线、螺旋CT扫描、国内22个PET中心开展的肺癌治疗前分期和电视纵隔镜在肺癌临床分期中的应用和评价分以下几个方面叙述如下。
X线：
检出早期肺癌的最基本的手段，它因简便可行、经济有效为临床所普遍采用。X线可直接检查出肺癌的发生部位、大小、形态、边缘等，可对肺癌作出初步诊断。
数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）
用于肺癌的诊疗具有以下优点SA能准确地反映肺癌的供血情况，观察肿瘤范围，协助判断肿瘤分类分期； DSA比常规造影能获得更多的信息，可以观察肿瘤的大小、形态，还可进行其血液动力学的研究。DSA 表现在支气管动脉供血供血区内为肿瘤染色浓度增高，周围正常肺组织无染色，两者有明显分界。周围型的DSA表现为支气管动脉发出后沿途很少分支，到肿瘤边缘或进入肿瘤内才有较多分支。不同类型肺癌DSA图像改变不同，主要表现为：鳞癌 ：多血型占80％，供血动脉管壁僵硬，明显不规则，肿瘤染色呈块状，少数呈片状影。少血型呈枯树枝状；腺癌：多血型占48％，新生血管呈网状，肿瘤染色颗粒较粗，多呈片状模糊阴影，少数呈块状影；小细胞未分化癌：多血型占90％，肿瘤染色明显与正常肺组织分界明确。
胸部CCT （conventional computed tomography ）
即常规CT扫描。肺癌的早期CT表现决定于肿瘤发生部位和组织学特点。早期中央型肺癌为浸润性生长，管壁增厚、管腔狭窄是常见的病理变化。而周围型腺癌内可见残存的支气管和肺泡，由于瘤体内斑痕形成，肿瘤表面胸膜被牵拉向瘤体内陷入。周围型鳞癌早期可因坏死而形成空洞。
SCT除了能显示CCT所显示的早期肺癌的基本征象外，更易于发现肺内孤立结节病灶。SCT的MPRS更容易显示肺叶及肺段支气管狭窄，可对中央型肺癌进行早期诊断。其3D重建可提供病灶与周围结构的立体关系，可显示肺癌对胸膜的侵犯，有利于早期周围型肺癌的诊断。对疑有肺癌但不能行纤支镜检的患者可采用支气管树的螺旋CT仿真内窥镜成像（SCT Virtual Endoscopy,SCTVE）。McAdams等用SCTVE引导支气管活检对肺门和纵隔病变敏感性为88％，活检成功率明显高于CCT。
CT引导下胸部穿刺活检是胸部介入放射学领域中的一重要诊断技术，是胸部疾病诊断和鉴别诊断的重要方法之一。李成州等则报道对一组直径小于3cm的小结节病灶阳性预测值达100％，敏感性为88％。因此CT引导下胸部穿刺活检作为一项影像学与病理活检相结合的技术，对于胸内不明原因的局限性和弥漫性病变，尤其是怀疑肿瘤者是一项简单易行较安全的诊断手段，使纵隔和肺门肿块的定性诊断成为可能。
2002年国内王建卫等提出了CT对肿瘤侵犯气管、支气管树的诊断标准：0级：管壁光滑，管腔不窄；1级：管壁增厚、受压，管腔不窄，有/无移位；2级：管壁增厚、受压，管腔内有锯齿状改变；3级：管腔向心性/偏心性狭窄；4级：气管/支气管截断、闭塞。
1997年国外学者Raptopooulos等提出了肿瘤侵犯纵隔、肺门大血管的CT诊断标准：0级：血管形态正常，肿瘤与血管间有脂肪间隙存在；1级：肿瘤与血管间正常脂肪间隙影像消失，血管有/无压移；2级：血管变扁平或血管一侧轻度不规则形态改变；3级：血管被包埋，肿瘤包绕血管.>=2/3管周长，管腔向心性/偏心性狭窄；4级：血管腔完全组塞/有充盈缺损。
上海华东医院张国桢教授2000年提出了CT对肿瘤侵犯胸内淋巴结的诊断标准：0级：未发现淋巴结；1级：淋巴结短径大小5-9mm,转移率13%，2级：淋巴结短径大小10-19mm,转移率25%，3级：淋巴结短径大小20-39mm,转移率67%，4级：淋巴结短径>40mm,转移率100%。
国外学者Kuriyama K等1994年提出了CT对肿瘤侵犯胸膜的诊断标准：0级：胸膜正常，肿瘤与胸膜间有正常肺组织存在；1级：肿瘤与胸膜间有正常肺组织消失，胸膜可有轻微增厚；2级：胸膜局限性增厚>3mm并伸向肿瘤侧/出现现胸膜凹陷征；3级：出现恶性胸水或脏层胸膜/叶间裂伴结节样改变；4级：肿瘤与胸壁间得脂肪线消失、肿瘤与胸壁间为钝角以及肿瘤与胸膜接触面>3cm伴胸膜增厚。
临床工作中胸外科医师必须加强同放射科医师联合会诊胸部CT,分析判断。值得进一步指出的是：近年来图像后处理技术和图像融合技术在肺癌分期中发挥了重要的作用。2003年田锦林等报告了使用图像后处理技术和图像融合技术（MPR和 VRT）是中央型肺癌临床分期的诊断敏感性、特异性及准确性分别达到了92.0%、89.8%及92.0%。对原发肿瘤（T）的准确率为90.9%(80/88).对淋巴结转移诊断敏感性、特异性及准确性分别为82.9%、83.3%及83.0%。使CT诊断肺癌临床分期提高到一个更高水平。虽然PET-CT的联合检查和图像融合是肺癌无创分期中最为优良的方法，但由于价格昂贵，还不如螺旋CT应用普遍；因此螺旋CT在相当一段时间仍然是肺癌临床分期中首选的标准检查方法和最主要的使用工具。
PET(positron emission tomography)
即正电子发射计算机断层显像，它是一种利用正电子发射放射性核素及其标记化合物进入人体局部或全身断层显像的现代医学影像技术。PET用于肺癌临床分期的可行性主要依赖于（1）PET扫描仪的分辨率可达5-7mm，能够发现较小病灶；（2）PET显像基本属性是生物代谢和功能显像，这些信息可以通过靶器官或靶组织对显像剂的摄取来反映。
PET在肺癌治疗前分期中的价值：
1,对肺门、纵隔淋巴结转移的检出：
肺门、纵隔淋巴结是肺癌转移最常见的地方。有无肺门、纵隔淋巴结转移是比原发肿瘤大小更重要的观察肺癌预后的指标，也是确定可否行根治性切除手术的主要依据，一般出现对侧肺门、纵隔、同侧或对侧锁骨上窝淋巴结转移（即N3）者一般不适合手术治疗。CT诊断纵隔淋巴结转移一般根据淋巴结的大小（短轴直径大于1.0cm则考虑为淋巴结转移），存在一定局限性，其灵敏度和特异性皆为70%左右。FDG-PET在诊断肺门、纵隔淋巴结转移方面灵敏度、特异性高。
其诊断标准一般采用视觉分析，纵隔内出现限局性FDG高摄取，浓聚程度高于纵隔血池影则一般考虑为转移，低于纵隔血池影则一般不考虑为淋巴结转移。熟悉肺癌常见引流途径对诊断有一定帮助，如右肺癌一开始就有转移到同侧淋巴结的趋向，然后转移到右气管旁淋巴结，很少转移到对侧淋巴结（3%），而左肺癌在同侧转移后常播散到对侧淋巴结。 大量文献报道PET利用淋巴结部位FDG摄取程度对肺门、纵隔淋巴结转移的诊断较CT灵敏、准确。Gupta 等报道，在54例患者的168个纵隔淋巴结中FDG PET诊断淋巴结转移的灵敏度、特异性和准确性分别为96%、93%、94%，明显高于CT的68%、65%、66%。PET能检出<1.0cm以下的淋巴结转移（灵敏度、特异性和准确性分别约为80%、82%、95%）；Wahl等也报道在纵隔淋巴结转移检出方面，PET/CT融合图像检出灵敏度、特异性、准确性分别为82%、81%、81%，明显高于CT的64%、44%、52%；肺门、纵隔淋巴结大于1.0cm者，并非一定为淋巴结转移，可能为淋巴结反应性增生，对于较大的淋巴结增大，PET显像未见有FDG浓聚者， 一般可除外淋巴结转移。
虽然PET较CT灵敏、准确，但是其准确性仍未达到理想程度。CT和PET相结合，两者取长补短，能进一步提高诊断准确性。PET对于纵隔淋巴结转移具有相当高的灵敏度，提示阴性结果可不必行纵隔镜检查，可直接进行手术治疗。虽然PET对肺门、纵隔淋巴结转移的检出灵敏度高，但仍不能发现显微镜下所见的微小转移灶，对于0.5cm以下的转移灶检出率也较低。PET在诊断纵隔淋巴结方面存在一定的假阳性（15%-20%），如肺门炎症和炎症性反应性淋巴结等（老年人较多见）。当PET表现为轻度或中度摄取（特异性较低）和当CT、PET结果相矛盾时，术前有必要行纵隔镜检查进一步明确。
2，对肺癌其他部位转移灶的检出
PET全身显像对肺内、胸膜、锁骨上窝淋巴结、肝脏、腹部淋巴结等转移灶皆具有高度的灵敏度和准确性>90%，优于其他检查手段。在以下特殊脏器、组织，PET与其他影像检查相比优缺点如下：
1) 肾上腺转移：肾上腺是肺癌转移较常见部位，尸检资料提示肺癌有35%-38%出现肾上腺转移，以双侧多见。FDG PET能很好地检测肾上腺转移灶，同时还有助于除外一些非转移性良性肿块,肾上腺区较大病灶，未见FDG 浓聚者，可除外转移的可能。Erasmus等报道在27例病人中CT检出33个肾上腺肿块考虑为肾上腺转移，但病理证实为转移灶的只有23个（1cm-9cm），PET检出这些转移灶的灵敏度为100%，特异性为80%。有学者发现CT提示有肾上腺转移灶而最后证实是良性病变的19个病灶中，PET显像无放射性异常浓聚的有14个。
2) 脑转移：PET在检测肺癌脑转移方面较CT/MR差，主要是由于脑部生理性摄取高。当转移灶较小或代谢率不高时，PET表现为限局性低代谢灶而缺乏特异性。检测脑内转移灶时，须行脑3D显像。脑内转移的典型表现为结节状或块状高浓聚灶，转移灶位于白质较位于灰质容易检出。脑内肉芽肿有时可出现限局性高摄取而导致假阳性。
对于限局性低代谢区，应高度提示有脑转移的可能，这可能与以下2种情况有关：①转移灶摄取FDG明显低于脑部正常摄取；②转移灶周围脑水肿。结合CT/MR很重要。
3) 骨骼转移：全身骨显像是检测全身骨骼转移灶的常规检查，其灵敏度高，但特异性较差。对于骨显像可疑阳性者，须行MRI检查、定期随访或活检进一步明确。PET在检测骨骼转移方面与全身骨显像的灵敏度相近，但特异性较高，Bury等对110例肺癌患者行PET和传统检查进行分期研究时发现，PET和骨显像在检出骨转移方面灵敏度相同（皆检出19/21），但PET的特异性明显高于骨显像（96%比66%）,但有学者认为PET在检测骨转移方面灵敏度较骨显像低，Kao等对骨显像和FDG显像发现的98个骨骼病灶进行研究，PET诊断骨转移特异性明显高于骨显像，但灵敏度低于骨显像。作者体会，在脊柱转移和溶骨性骨转移灶检出方面，PET断层显像的灵敏度较骨显像略高；而对于肋骨和颅骨转移，PET较骨显像稍差。PET定位骨转移灶（特别是肋骨转移灶）比较困难，须结合骨显像。经造血生长因子治疗后，骨髓代谢明显增高，对经过这种治疗的病人，理解PET显像所示的骨髓或骨骼FDG高摄取应慎重。
总的来说，PET在分期方面较常规显像好。在多数患者中，PET常较常规显像检出临床“未怀疑到”（unsuspectived）的转移灶。澳大利亚学者Mac Manus对167例肺癌患者在治疗前行PET显像进行分期，并与常规分期进行比较，PET在32例（19%）中发现“意外”转移灶，并发现在Ⅲ期病人中，PET意外发现的比率较Ⅱ期和Ⅰ期多（24%比18%和7.5%,P=0.016）。Bury(1996)、Lewis(1994)、Valk(1995)等3组研究结果也证实PET能较常规显像多检出转移灶（10%、29%、11%）。除具有检出隐匿性病灶外，PET还有助于准确地鉴别CT和骨显像所发现的模棱两可的异常病灶，从而使临床分期更准确。Pieterman等曾对102例非小细胞肺癌患者用PET进行治疗前分期并与传统分期手段（MR、CT、B超和骨显像）相比较，PET在检出纵隔、肺门淋巴结及远处转移方面灵敏度为95%,特异性为83%,PET正确地改变了62例患者的分期（20例分期降低，42例分期增高）。也有作者报道，在10%-20%非小细胞癌患者中，PET过分估计了胸外转移病变的分期。PET在分期中的价值表明，它在帮助确定科学的治疗方案是很重要的。
PET对肺癌治疗决策的影响：
（1）部分病人行PET显像后因多发现了隐匿性转移灶使临床分期提高，而避免了不必要的手术创伤和手术费用；
（2）部分病人因PET除外了转移灶而使分期降低，使根治性手术变为可能；
（3）在放射适形治疗方面，PET的意外发现可减少部分病人因漏诊转移灶而使治疗不彻底，从而提高了治疗的质量。Hicks等对比了153例肺癌患者PET显像前的分期和PET显像后的分期发现，PET显像结合传统分期手段改变了43%病人的分期（33%分期增高，10%分期降低），35%病人改变了治疗方案。Guan等也报道在82例患者中PET显像用于分期而改变了45.1%的治疗计划。Mac Manus等对153例放疗病人的PET显像前后的分期进行比较，20%病人PET多检出未怀疑到的转移灶而改变了治疗范围。
从上面可见，在治疗决策制定前行PET显像（特别是全身显像）是非常必要的。从总体上看，它能使肺癌患者的总体医疗付出减少。
PET除了在鉴别肺内病灶良恶性外，在肺癌的N分期和M分期方面具有独特优势，通过近十年全球范围的大量临床研究资料显示：PET对肺小细胞肺癌的诊断和分期具有相当高的准确度，其敏感性、特异性均在90%以上；判断纵隔和肺门淋巴结转移的准确度在85%以上。2003年孙玉鄂等总结了一组339例多中心PET检查资料表明：PET在肺癌纵隔淋巴结分期中的敏感性与特异性分别为88%和93%。在经过CT临床分期后的PET检查，还可以改变肺癌临床分期，从而调整了治疗方案。Seltzer等的一组274例肺癌PET检查的临床资料表明：44%的肺癌患者改变了肺癌临床分期，其中分期上调29%，下调15%。上海华山医院PET中心对82例NSCLC进行了PET与常规影像检查分期比较，由37例（45.1%）临床分期得到改变，修正了原有的治疗方案。首都医科大学肺癌诊疗中心/PET中心的一组328例肺癌PET检查资料显示：有20%的肺癌分期得到修正，肺癌病人从调整后的治疗方案中获益。PET还可以对近年来国内外许多肺癌研究中心开展的III期非小细胞肺癌术前新辅助化疗进行评估，有效的术前新辅助化疗可以改变临床分期，从而使一部分原本不能手术的肺癌病人得以接受外科手术治疗。由于临床肿瘤学家所担心的假阳性和假阴性问题，PET检查提示纵隔淋巴结阳性的病例中还需要行电视纵隔镜检查。首都医科大学肺癌诊疗中心宣武医院胸外科的临床分期程序是：螺旋CT检查提示可疑纵隔淋巴结转移的病例应行PET检查，PET提示纵隔淋巴结转移则安排电视纵隔镜手术，纵隔淋巴结阴性则开胸手术；电视纵隔镜手术病理证实纵隔淋巴结阳性则进入术前新辅助化疗研究组行二药联合、两个周期的术前新辅助化疗，视化疗效果决定开胸手术否。
纵隔镜手术（Mediastinoscopy）
目前肺癌临床分期手段中敏感性、特异性最高的检查方法。纵隔镜手术是1959年Carlens首创报道，20世纪70年代引进我国并应用于临床。迄今为止，纵隔镜已成为纵隔淋巴结、纵隔肿瘤及纵隔感染等疾病诊断和治疗以及肺癌术前病理诊断分期的最重要检查方法之一。它是判断纵隔淋巴结是否转移的最准确方法，其敏感性和特异性分别为91%和100%。主要包括颈部纵隔镜手术（Cervical Mediastinoscopy）、扩大颈部纵隔镜手术（Extended Cervical Mediastinoscopy）和胸骨旁纵隔镜手术（Parasternal Mediastinoscopy）。
经胸骨切迹上缘短的横切口，沿中线纵向切开颈部带状肌及气管前筋膜，用手指在无名动脉与主动脉弓的后方钝法分离气管前筋膜，到达气管隆突区，然后放入纵隔镜窥察肿大的淋巴结。通过穿刺吸引或切取淋巴结供病理切片检查。纵隔淋巴结阳性者，特别是对侧纵隔淋巴结已有转移或未分化肺癌是肺切除术的禁忌证。
它安全可靠，操作简便，特别是电视纵隔镜的应用，进一步提高了手术的安全性和活检的准确性，对PET检查中存在的假阳性和假阴性问题是一个很好的补充检查手段。
纵隔镜手术在肺癌纵隔淋巴结分期中的地位是PET所代替不了的。特别是我国的国情和医疗保险制度的限制，PET代替不了电视纵隔镜，电视纵隔镜仍然是肺癌治疗前临床分期重要的检查手段。电视纵隔镜也可以对近年来开展的III期非小细胞肺癌术前新辅助化疗进行治疗前评估，使我国III期非小细胞肺癌术前新辅助化疗临床科研更加科学，治疗前肺癌分期更加准确。天津胸科医院、中国医科院肿瘤医院、北京大学人民医院、北京大学第一医院和首都医科大学肺癌诊疗中心宣武医院胸外科近年来在这方面作了许多工作。希望在学会的领导下能够开展肺癌纵隔淋巴结分期多中心的协作，早日总结出我国纵隔镜手术在肺癌临床分期中的临床资料。
胸腔镜对拟行手术的肺癌患者进行胸内探查和术前临床分期，可以提高术前分期准确率，选择正确的治疗方案，减少不必要的创伤。以往术前临床分期后直接开胸手术者，开胸探查率在5-10%之间，依临床主诊医师水平不同各有差异。这不但给肺癌患者带来不必要的创伤，而且降低了患者的抗癌免疫力和生活质量，延误综合治疗的时间。有临床资料表明：利用胸腔镜对拟行手术的肺癌患者进行胸内探查和术前分期，分期准确率高，失误率低，可以减少传统术前临床分期准确率较低所致的不足，差异有显著性。胸腔镜只是在拟行手术的引流管口处作1 cm切口进行，将胸腔内所有正异常解剖改变都通过电视影像呈现出来，且可按照淋巴分布区摘取肺门和纵隔淋巴结送病理学作冷冻和石蜡切片诊断分期，并不增加新的创伤，对开胸术有利无害。有学者认为，应用胸腔镜进行胸内探查和术前分期，探查范围比纵隔镜大，准确率和安全性高于纵隔镜，创伤性小于纵隔镜。纵隔镜只能对纵隔淋巴结作病理学冷冻和石蜡切片诊断，对胸膜腔胸膜、肺门大血管、肺门淋巴结取材病理学检查是无能为力的，在这一点上胸腔镜探查范围比纵隔镜大。文献报道胸腔镜术前分期准确率高于纵隔镜。也有学者指出，纵隔镜是在纵隔大血管旁，可视直径范围只有2 cm内进行操作，危险性较大。而胸腔镜则在胸膜腔内可视直径范围大于10 cm内进行操作，距纵隔大血管较远，手术操作时安全性高于纵隔镜。
综上所述，几种无创影像学技术被用来评估是否能直接检查淋巴结（转移）情况。这些方法包括CT、MRI和PET，被尝试用来作为减少或取代有创的纵隔镜检查的诊断方法。纵隔转移精确分期的重要性是无可争议的。精确的分期对决定能否手术、估计预后及是否采用辅助治疗有重要价值。更进一步讲，统一而准确的纵隔淋巴结分期是比较不同治疗中心的治疗结果的前提，对肺癌多中心临床试验的实施意义重大。螺旋CT扫描、PET正电子发射计算机断层显像、电视纵隔镜和电视胸腔镜都是肺癌治疗前临床分期重要的检查手段，临床医师应结合自己医院的实际情况和技术设备水平科学、合理、综合地应用这些检查手段进行肺癌治疗前临床分期。