肺癌筛查费用掩盖了快速诊断的得益 － 但巧妙技术可提供帮助。Gordon Green，一位曾吸烟者，也是 2 个年幼孩子的父亲，家庭医生在他 56 岁时向他推荐了一项肺癌筛查计划，尽管当时他的报告没有健康问题。通过不足一分钟的低剂量 CT 扫描在他的肺部发现了一个结节，结果证明是一个早期小肿瘤。医生切除了生长中的肿瘤，两年后，Gordon Green 不再是癌症患者。从 Gordon 这类肿瘤早期检测患者的身上，医生们可以领会到筛查具有潜在的可能，使得肺癌从死亡宣判变成一种可治愈的疾病。肺癌之所以成为致命性疾病，原因之一是由于往往癌症已经发展到晚期才获得确诊。美国国家癌症研究所在 2004 年至 2010 年汇总的数据表明，被诊断为肺癌的患者 5 年后仍然生存的只有 17％。但放射肿瘤学家 Andrea McKee 认为，这并非全是坏消息－ 没有症状的患者如果及时获得确诊，生存期超过下个 10 年的机会仍可以达到 88%，Andrea McKee 医生是 Gordon 所参加的癌症筛查项目在 Lahey 医院和医学中心（伯灵顿，麻省）的实施者。除去临床试验和 Lahey 医院这类试点项目，肺癌筛查目前仍未在世界范围内广泛使用，但这种现状有可能即将发生变化。2011 年在美国国内开展的临床试验中，低剂量 CT 扫描的筛查使肺癌的死亡率下降了 20％。基于这些结果和美国预防服务工作组（为政府提供建议的一个独立科学机构）的建议，从 2015 年 1 月开始，对于列为高风险人群的 55－80 岁现吸烟者和曾吸烟者，美国的私营保险公司不得不将他们的筛查费用划入保险覆盖范围，高风险人群为每天吸烟超过 1 包的 30 年以上烟龄者，戒烟未超过 15 年的曾吸烟者。然而，谁将为此买单的问题尚没有答案：美国联邦医疗保险是承担 65 岁及以上老年人的国家医保，由于程序的成本效益存在不确定性，联邦医疗保险正在评估其是否会为肺癌筛查买单。并且 CT 筛查的假阳性比率较高：Green 确是患有癌症，但在同一风险人群中，每 20 人就有 19 人－55〜74 岁的吸烟者和曾吸烟者 – 癌症筛查呈阳性而被转介做进一步筛选或活检，从而接受了不必要的和存有潜在风险的外科手术。在此背景下，科学家和工程师们正在研究补充技术或最终能取代 CT 扫描的技术。很多时候，疑似肿瘤的部位实际没有病变，所以，研究人员正在开发一种软件，有助于从图像中提取更为准确的数据。其他一些研究团队正在评估血液、痰液甚至气息中的生物标志物 － 生化或遗传学指标如抗癌抗体，以确保健康者不需进行不必要的活检。McKee 医生称，经过数十年的悲观视角，即将使用的筛查技术将会改变得了肺癌的意味。到目前为止，它只有学术上的尝鲜接纳，但它已经存在于此，“我看到变化正在发生”，她说。筛查检验美国全国性肺癌筛查试验（NLST）的研究结果表明，低剂量 CT 筛查可使肺癌死亡率减少 20％。这项为期 9 年的研究于 2011 年完成，共有 53，000 患者参加了这项随机性试验。研究小组在试验中对筛查（胸透和低剂量 CT）人群与未筛查的人群进行了比较。半数的参加者在试验中参加了 3 次年度筛查扫描，受试者在开始进行试验时的年龄为 55－74 岁，随机入选接受 CT 扫描或 X 光检查。所有参加者均可划分为高风险人群。一些科学家期待得到有关肺癌筛查的权威信息。在 Vanderbilt-Ingram 癌症中心（田纳西州）开展 Nashville 肺癌筛查试验的肺科医生 Pierre Massion，想要了解筛查间隔从 1 年变为 2 年的效果如何。但答案仍有待揭晓：以约 2.5 亿美元的成本进行复杂的大型临床试验以获得这些结果，近期内在美国或其他地方实施的可能性并不大。CT 图像是由不同角度拍摄的多个 X 射线图像组合而成。低剂量 CT 扫描所拍摄的图像较少。这种图像组合结果的精细程度较用于诊断血块的图像差，但用它们来揭示那些需要进一步研究的肺部结节已足以胜任。低剂量 CT 的辐射暴露量为 1.5 mSv ，约为人均每年的辐射暴露量的一半，与个人横跨大西洋单程飞行时的暴露量相当。放射中心的认证组织－美国放射学会认为年度低剂量 CT 扫描是安全的。NLST 试验的结果导致美国预防服务工作组将低剂量 CT 推荐用于有吸烟史成年人的筛查。美国联邦医疗保险并不需要遵循工作组的推荐意见，但根据合理医疗费用法案（Affordable Care Act），私营保险公司会采纳这样的做法。美国医学会、美国放射学会和美国肺科学会都支持低剂量 CT 筛查。但是联邦医疗保险仍未作出决定：在 2014 年四月，联邦医疗保险下属的证据开发与保险范围咨询委员会－一个由医生和其他医疗专业人员组成的小组，在肺科医生进行了一系列简短介绍后，对筛查做出了不具约束力的推荐。虽然原因各不相同，但许多人确实担忧假阳性所带来的风险。一些医生把联邦医疗保险覆盖肺癌筛查费用看作社会平等事件。他们指出，符合该年龄层的大多数美国人中，联邦医疗保险最常见的是肺癌（根据美国国家癌症研究所的数据，中位确诊年龄为 70 岁）。Peter Bach，纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心（纽约）的一位肺癌风险专科医生，作为筛选的坚决拥护者，他认为筛查计划如果仅限于那些可以自付费用的人，这并不公平。很多时候钱的好坏无从预料。筛查能够在更早的阶段发现癌症，从而治疗费用便不那么昂贵而且更容易挽救病人的生命。但早期诊断并不足够抵消影像学和诊断的费用。Rush 医学院（芝加哥，伊利诺斯州）的转化医学专科医生 James Mulshine，也是国际肺癌研究协会筛查咨询委员会的成员，他认为“筛查并不能节约我们的钱”。NLST 试验尚未公布其成本分析结果，但其他研究人员一直在试图填补数十亿美元的空白。在美国临床肿瘤学会 2014 年五月的年会上，来自 Fred Hutchinson 癌症研究中心（西雅图，华盛顿州）的研究人员提出了初步估算。主要研究者，卫生经济学和流行病学研究员 Joshua Roth 警告说，他们的分析数据所考虑的只有筛查价格而非一个人能活得更长久，生活更健康的社会回报。假设联邦医疗保险中肺癌发病率与其在 NLST 组中的大致相同，政府实施肺癌筛查第一个五年的费用预计为 93 亿美元，或每年约 19 亿美元。（联邦医疗保险每年为乳房 X 光检查和前列腺癌检测费用分别买单 11 亿美元和 5 亿美元）。Roth 说，当有更多的检查中心开放，以及当肺癌筛查成为常规检查时，它的成本很可能会下降，因为肺癌筛查可与乳房 X 光检查一同进行。严格的阈值 低剂量 CT 的优点之一，是它非常灵敏－当医生致力于发现早期肿瘤时这便可成为明显优势。然而，该检查也能检测到无病变结节、炎症、感染后产生的瘢痕以及证实为非癌的其他病变。在 NLST 试验中，每 100 个标记要进一步筛查的结节里只有 4 个被证实为肿瘤。南加州大学 Keck 医学院（洛杉矶）的预防医学医生 Jonathan Samet 表示，假阳性会令患者产生巨大的精神负担，并且，经历不必要的组织活检反而提升了健康人出现并发症的风险－甚至死亡。老年人往往伴有更多的健康问题，如心脏病等，他们是最脆弱的人群。然而，他也指出，他所主持的美国肺科学会于 2012 年 4 月公布了一份报告，报告中称，考虑到这些问题，仍建议联邦医疗保险推行筛查计划。减少假阳性的一种方法是将检测阳性结节的标准限定得更严格。在 NLST 试验中，直径超过 4mm 的结节判定为阳性；被记为阳性的患者都须进一步诊断检查。根据国际早期肺癌行动计划 2013 年发布的多家机构研究结果，提高界定值应有助于降低假阳性率却不会造成真癌症的检测延误。该研究结果建议将界定值提高至 7 或 8mm。Roth 说，他的研究小组正在使用 NLST 试验的数据来预测所挽救的生命，联邦医保如采用相同的界定值将会降低成本。欧洲肺癌专家也正致力于解决假阳性的问题。位于荷兰鹿特丹的 Erasmus 医疗中心正在开展 15000 人的肺癌筛查试验（NELSON），假阳性问题在试验设计中已作为一项考虑因素被纳入，这项为期 12 年的试验计划于 2015 年下半年关闭。如医生发现试验中某一参与者肺部有疑似肿瘤的小结节，并不需要立即进行活检。而是采用对病人继续随访性扫描的处理方式，只有当结节增长到一定大小时才进行活检。NELSON 试验中 CT 扫描判定为阳性的定义值并不是根据结节的直径大小，而是根据体积与增长率，这与美国开展的试验不同。当结节大于 500mm3 或在 400 天内体积翻倍时行活检。Harry de Koning 医生是 Erasmus 医疗中心该 NELSON 试验的执行者，他说在美国的筛查建议是根据 NLST 试验结果作出的合理意见。但他主张，等得到欧洲的试验结果后再推行筛查是明智的，因为不同人群中的发病率和风险存有差异。结果解读一个成功的筛查项目依赖于一流的结果分析。Robert Gil¬lies 是 Mof¬fitt 癌症中心（Tampa, 佛罗里达州）的癌症影像学会长，他认为，不管结节如何分类，目前的解读方法都未能从 CT 图像中抓住尽可能多的详细信息。他希望能通过先进的软件将 CT 的假阳性率降低一半。放射科医生主要考虑结节是否钙化－它通常是一个良性标志－以及结节的大小、部位和其他一些特点。在解读扫描结果的改进方面，Gillies 已开发了一款名为 radiomics 的软件，以其对肺癌和头颈肿瘤患者 CT 扫描图像的 400 种定量特征的分析数据作为基础。Gillies 称，Radiomics 软件中的因子特征如形状和实质，有可能显著提高区分良性结节与恶性结节的辨别能力。他说“计算机能够识别这些图像中的差异，而放射科医生单用肉眼很难看出这些细微的差异。”他的研究小组已采用这一软件来对已知结果的现有数据集进行分析。在对 NLST 数据库进行的回顾性研究中，该软件预测哪些病人得了癌症的准确度可达到 79％。Gillies 的研究组今年从佛罗里达州获得了 160 万美元的基金资助，用于构建一项结合自动化图像分析的筛查计划的基础架构，这个项目于 7 月份展开。Gillies 认为将筛查计划扩大到纳入尽可能多的人数将非常重要。然而，尽管 NLST 试验中成百上千患者为他的研究小组提供了大量数据，可用于数据处理，但在制作预测模型时，Gillies 说实际上并没有大量的信息可供使用。由于自动分析只有在输入更多的数据时运行较好，Gillies 希望各州和国家能够创建一个数据库以供全球研究者们共享。建立一个好模型用于由美国放射学会管理的名为 Lung-RADS 的系统。目前该系统作为质量保证工具用于规范筛查结果的报告，Lung-RADS 有朝一日可整合复杂的自动化分析，后者是 Gillies 的研究组的工作。Gillies 正致力于放大佛罗里达州的项目作为测试平台，但这种一系统能否广泛使用将取决于联邦医保的赞成意见。生物标志物金矿 肺癌筛查也可能不采用 CT 扫描进行。能够降低筛查成本和提高患者安全性的替代方法包括：分析血液和气息中的生物标志物，检测癌患者鼻腔的突变。几个小型筛查试验尚在进行，为这类筛查技术的开发提供帮助。肺科医生 Avrum Spira，同时也是波士顿大学医学院（马萨诸塞州）计算生物医学的首席研究者，他正在研究取自呼吸道的细胞的基因表达方式，这种采样方式可用刷子进行，操作较肺活检更为安全。上呼吸道系统基因表达的多种变化都与肺癌有关，但他们的预测价值未得到证实。一项临床试验将检验以图像为基础的诊断中增加这些生物标志物是否具有价值。Sam Hanash，德州大学 MD Anderson 癌症中心（休斯敦，德州）专门从事早期癌症检测的病理学家，想要加快生物标志物验证和为患者取得结果的程序。 Hanash 的研究小组已审阅文献查找有希望的候选物，并着手于一项大型的验证性研究。他说，评估数千生物标志物是为了寻找那些预测癌症最为有效的标志物。为推动筛查技术进入临床实践，Hanash 说他的小组将系统地测试生物标志物阵列。“我们会做一个“烘烤大赛”，来弄清楚最佳组合是什么”他说。最初的研究将检测标志物与 CT 筛查的结合。但最终 Hanash 希望，生物标志物包括蛋白质、抗体和 DNA － 将取代 CT 筛查。在 MD Anderson 癌症中心的研究开始于美国， Hanash 说计划是将研究扩展到其他国家，包括中国和巴西，至少 10，000 人参加－现吸烟者和曾吸烟者将入选 CT 筛查计划，血、痰和其他样本定期采集。符合 NLST 试验筛选标准的人群在入选 时、第一年和第二年接受 CT 扫描；并再预约随访两年。Hanash 说，每次随访都将抽血用于检测生物标志物。真实性检验 －看哪个病人发生肺癌的－ 将明确生物标志物的假阳性和假阴性率。这项试验将花费约 1 亿美元和两年时间，足够的筛查人数来做验证，“这将是一个非常艰巨的任务。”McKee 说，由于 CT 扫描已为研究中心所接受，这是“改变我们对肺癌了解的方式”。肺癌是高度侵略性癌症，一旦确诊必须清除，这样的看法是一种假设。新型筛查方法可使早期发现肿瘤成为可能，但越来越明确的是，情况并非总是如此。纽约大学医学院肺科和危重医学主任，William Rom 称， “在我们的研究中，有三分之一的肺癌是惰性的，当我们在五年后删除这些癌组织，它们仍处于 1 级”。这意味着医护人员可能有时间来监测人们的健康和完成随访的影像学试验，而不是将病人送去进行组织活检或手术。未来，癌症在变得有攻击性前的散发阶段，治疗类型将需要改变 － 更多的手术和放疗后的长期护理和监测，而不是晚期诊断、昂贵的药物治疗和患者死亡。美国医生如 Bach and McKee 等，都很紧张但又希望联邦医保将会批准筛查计划。Bach 说，“如果筛查计划实施的话，我们必须努力将危害降至最小”。医生和保险公司需要确保扫描只提供给从 NLST 试验中获益的高风险人群。McKee 说，同时，延缓肺癌筛查计划的启动意味着更多的人可能会死于疾病，他们本来可以及早治疗和生存，如 Green 那样。联邦医疗保险咨询委员会对于肺癌筛查计划的决策延迟，以及对成本的关注，意味着这项计划不会被迅速实施，但需要注意的是，“我们将进行筛查，我们会做得很好 － 因为门槛已经设定非常高，”如果长期筛查的美国模式能够拯救生命，其他国家可能很难抗拒效仿这种做法。