【NEJM】乳腺癌钼靶筛查的利弊之争

早在1970s，美国就已开始开展大规模的乳腺癌普查计划。钼靶筛查目的在于早期诊断，降低乳腺癌病死率；然而，早期筛查也会带来过度诊断，增加财政负担等弊端。如何去权衡其利弊？近日发表在NEJM杂志的研究，“Breast-Cancer Tumor Size,Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness”，通过回顾性分析SEER数据库中，1975年-2012年，来自美国9个癌症中心的40岁以上乳腺癌患者数据，旨在评估真实世界中乳腺钼靶筛查的效能和乳腺癌过度诊断的发生率。
乳腺钼靶筛查的目标在于早期发现病灶，使患者能够得到及时、有效的治疗，最终降低乳腺癌的病死率。早在1970s，美国就已开始开展大规模的乳腺癌普查计划，而关于乳腺癌钼靶筛查的指南制定一直存在诸多争议，如筛查人群的年龄，检查频率，致密型乳腺的管理等。这些争议主要源于如何平衡早筛的利弊：降低乳腺癌的病死率 vs. 钼靶检查、后续的检测如活检和影像学随访的费用，患者的精神心理负担和过度诊断的风险。 近日发布在NEJM杂志的“Breast-CancerTumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness”的文章，旨在评估真实世界中乳腺钼靶筛查的效能和乳腺癌过度诊断的发生率。研究者分析了SEER数据库中1975年-2012年，来自美国9个癌症中心的40岁以上乳腺癌患者数据，计算肿瘤的大小分布和肿瘤大小特异性的乳腺癌发病率，并比较两个不同时段（钼靶筛查实施前后：1975-1979年vs. 2000-2002年）肿瘤大小特异性的乳腺癌病死率。 作者认为，有效的钼靶筛查将使得大肿瘤比例降低，相应的小肿瘤的比例增高，即筛查可以在疾病早期发现肿瘤。结果显示，从1975-2012年，小肿瘤（定义为T<2cm的浸润性乳腺癌或原位癌）的占比从36%上升到68%；相应的，大肿瘤（定义为T≥2cm的浸润性乳腺癌）的占比从64%下降为32%。


图1. 1975-2012年不同病灶大小（T）乳腺癌的占比 假定乳腺癌的发病率不变，小肿瘤发病率的上升应相应伴随着大肿瘤发病率的下降。进一步分析肿瘤大小特异性的乳腺癌发病率：大肿瘤的发病率降低30例／每100,000例女性（从145到115例／每100,000例女性），而小肿瘤的发病率上升162例／每100,000例女性（从82到244例／每100,000例女性），即132例/每100,000例女性存在过度诊断（这些小肿瘤进展为大肿瘤的可能性较低）。


图2. 1975-2012年肿瘤大小特异性的乳腺癌发病率（每100,000女性） 如何区分乳腺癌病死率下降的原因是由于治疗手段的进步还是因为钼靶筛查？这一分析仅限于大肿瘤患者（T≥2cm的浸润性乳癌），原因有二：第一，钼靶筛查降低癌症病死率主要体现在大肿瘤发病率的降低；第二，大肿瘤患者主要通过临床症状发现，相比早期筛查确诊的患者，其总生存期计算的相对偏倚较小（早期筛查确诊的患者会导致肿瘤总生存期的过度估算，也称为领先时间偏倚，lead-time bias）。图3比较了钼靶筛查实施前后，1975-1979和2000-2002年，肿瘤大小特异性的乳腺癌病死率。

图3. 1975-1979和2000-2002年，肿瘤大小特异性的乳腺癌病死率 对于大肿瘤，乳腺癌病死率下降的主要原因在于治疗手段的进步；而对于小肿瘤，病死率下降的原因包括lead-time bias和过度诊断等。实际上，2000-2002年，乳腺原位癌和小的浸润性乳腺癌的相对10年生存率超过100%，这就意味着相比同年龄普通女性，这类患者的生存率更高。据估算，如果没有实施钼靶筛查，由于治疗手段进步降低的乳腺癌病死率为17death／100,000例女性；相比，由钼靶筛查下降的乳腺癌病死率为8death／100,000例女性，即对于大肿瘤而言，肿瘤大小特异性的乳腺癌病死率下降主要原因为乳腺癌治疗手段的进步。 作者认为，随着钼靶筛查的普及，大肿瘤的比例下降，但主要原因在于越来越多但小肿瘤被确诊。钼靶筛查更多的带来肿瘤的过度诊断，而非肿瘤早期诊断。钼靶筛查前后，乳腺癌病死率的下降更多的源于治疗手段的进步，而非筛查本身。 相比于乳腺癌本身的生物学特性和基因突变谱，肿瘤的大小在预测患者的预后上作用甚微。钼靶筛查并不能显著改善患者的预后，可能的原因在于，很多通过筛查发现的小肿瘤，本身就是一类侵袭性不强的肿瘤，生长速度慢，对治疗敏感，因此即使通过早筛提早发现，对预后的改善作用有限。本研究的主要缺陷在于，我们必须假设乳腺癌的发病率没有变化，而实际上，乳腺癌真实的发病率并不可知。在本文刊出的同时，还邀请了华盛顿大学的Dr. Joann Elmore 进行点评，并同期刊出，在点评中Dr. Joann Elmore 指出，虽然本研究是基于没有被确定的假设（即乳腺癌的发病率稳定），作者也在文章中提出他们的计算并不十分精准，但过度诊断确实存在。如何减少由于早期筛查引发的肿瘤过度诊断？--精准的选择筛查人群，筛查那些真正具有高危乳腺癌患病风险的人群，而不是普通大众。 NEJM的副主编Dr. DanLongo就“如何去解决钼靶筛查的争议”也发表了建议，我们应该开发出一种可靠的方法去预测通过钼靶筛查发现的肿瘤其生物学特性，如通过基因检测。 虽然本研究在方法学上存在一定的局限性，但研究的结果提示我们，基于大众人群的钼靶筛查会引发肿瘤的过度诊断，钼靶筛查并不能带来这类患者相应的生存获益，乳腺癌病死率的降低主要源于近年来治疗手段的进步。这一研究数据将为今后制定更为有效的筛查指南提供依据。 参考文献：1. WelchHG, Prorok PC, O’Malley AJ, Kramer BS. Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis,and Mammography Screening Effectiveness. New England Journal of Medicine2016;375:1438-47.2. Elmore JG. Solving the Problem of Overdiagnosis. New England Journal ofMedicine 2016;375:1483-6.3.http://blogs.nejm.org/now/index.php/breast-cancer-tumor-size-mammography-screening-effectiveness/2016/10/12/4. http://www.medpagetoday.com/OBGYN/BreastCancer/60755

乳腺癌筛查指南 几家争鸣 何去何从？

     2016年1月12日，美国《内科学年鉴》(AnnInternMed)杂志在线发表了美国预防服务工作组(USPSTF)颁布的最终版乳腺癌筛查指南，该指南再次引起了广泛争议，争议主要集中在乳腺X线摄影的筛查起始年龄及筛查频率问题，最终版的筛查指南依旧不建议40～49岁女性接受常规乳腺X线摄影检查，对于50～74岁女性的推荐检查频率也依旧为每两年1次。

        事实上，USPSTF于2009年公布的推荐指南就曾受到过各方专家的质疑，主要原因是该指南不推荐40～49岁女性进行常规乳腺X线摄影检查，当时美国许多机构都建议医师与患者不要太在意USPSTF指南的这一推荐。而针对质疑，USPSTF曾表示，这一推荐为C级推荐，即需要权衡利弊、依据个人意愿进行个体化决策。

        乳腺癌筛查的目的是通过对无症状女性进行检查来减少乳腺癌死亡率、减轻其晚期症状，其筛查方案一直是颇具争议的话题。近年来，随着晚期乳腺癌治疗疗效的改善以及对过度诊断的关注，除了USPSTF外，各组织机构也根据研究数据对乳腺X线摄影、临床乳腺检查和乳腺自检等乳腺癌筛查手段进行了重新评估，并对其公布的乳腺癌筛查指南进行了新。2015年，世界卫生组织国际癌症研究署(WHO/IARC)和美国癌症学会(ACS)就曾分别于6月和10月先后更新了各自的乳腺癌筛查指导意见或指南，其更新后的推荐意见均与USPSTF更加接近。例如ACS此前公布的指南推荐所有女性从40岁开始进行每年1次的乳腺X线摄影检查及临床乳房体检，而新版指南

        则推荐45～54岁女性每年进行1次乳腺X线摄影检查。

               各机构乳腺癌筛查指南或指导意见比较

        各机构乳腺癌筛查指南或指导意见主要更新内容

3种女性乳腺癌筛查方案利弊比较

        中国台湾乳腺癌发病率从1995年30例/10万人增加至2003年的59例/10万人，几乎翻了1倍。女性人群的乳腺癌筛查受到特殊文化因素、卫生保健系统的基础设施和资源有限的经济成本考虑的影响而采用不同的筛查方式，包括：临床乳腺检查(CBE)、高风险人群的乳腺X线摄片和普通人群的乳腺X线摄片。既往对乳腺肿块筛查的评估多聚焦于单独的检测方法，很少有研究对不同乳腺癌筛查方案之间的利与弊进行比较。

        2016年3月31日，《美国医学会杂志·肿瘤学》(JAMA Oncol)在线发表的一项来自中国台湾的基于人群的队列研究显示，与每年CBE相比，普通人群的两年一次乳腺X线摄片可以大大减少乳腺癌的死亡率，但高风险人群的两年一次乳腺X线摄片获益有限;与每年CBE比较，高风险人群两年一次乳腺X线摄片和普通人群两年一次乳腺X线摄片并未显著导致乳腺癌过度诊断。

        该研究纳入的是1999年1月至2009年12月无症状的、在社区接受乳腺癌筛查或者在医院行乳腺线摄片的女性一共1429890名。研究者应用时间依赖性的Cox比例风险回归模型用于3种筛查方案(每年CBE、高风险人群两年一次乳腺X线摄片和普通人群两年一次乳腺X线摄片)在乳腺癌检出率、Ⅱ期及以上乳腺癌发病率、乳腺癌死亡率，乳腺癌过度诊断方面的比较。结果如下。

什么是筛查？筛查是指在人出现任何症状之前进行癌症检查。这样有助于在早期阶段发现癌症。及早发现异常组织或癌症，可更容易进行治疗。等到出现症状的时候，癌症可能已经开始扩散。 科学家们目前正在尝试更加明确哪些人群更有可能罹患某种类型的癌症。他们还在研究我们的行为和我们周围的环境，以发现它们是否可能致癌。这类信息可帮助医生建议哪些人应进行癌症筛查，应采用哪些筛查方法，以及多久进行一次检查。
需要谨记的重要一点是，如果您的医生建议您进行筛查，并不见得他或她就认为您已经患癌。筛查检查是在您没有任何癌症症状时进行的。
如果筛查检查的结果异常，您可能需要完成更多的检查，以明确您究竟是否患癌。这些检查被称之为诊断性检查。
不同类型癌症筛查采用的检查有些筛查检查之所以被采用，是因为已经证明它们既有助于早期发现癌症，又有助于降低因这些癌症而导致死亡的几率。其他检查之所以被采用，是因为已经证明它们可以在某些人群中发现癌症；不过，尚未在临床试验中证明应用这些检查可降低癌症所致的死亡风险。
科学家们对各种筛查方法进行研究，以确定哪些方法风险最低且获益最高。癌症筛查试验的目的也是证明早期监测（在癌症引起症状之前发现癌症）是否可降低患者因癌症所致死亡的几率。对于有些类型的癌症来说，如果能在早期阶段发现并进行治疗，痊愈机会更大。
我国很多地方都在开展针对癌症筛查方法的临床试验。
医疗专业人士用来筛查乳腺癌的三种检查方法1钼靶钼靶摄影是乳腺癌最常用的筛查检查。钼靶片是乳腺的X光片。这一检查可以发现非常小、感觉不到的肿瘤。钼靶摄影还可发现乳腺导管原位癌（DCIS）。在DCIS中，异常细胞位于乳腺导管内，在有些女性中可能演变成浸润性乳腺癌。
50岁以下的年轻女性与年龄更大的女性相比，采用钼靶摄影发现乳腺肿瘤的可能性更小。这可能是由于年轻女性的乳腺组织密度更大，在钼靶片中呈白色所致。由于钼靶片中看到的肿瘤也是白色的，所以如果乳腺组织密度较大，发现肿瘤的难度会加大。

 钼靶摄影。将乳房压在两板之间。用X光来拍摄乳腺组织的图像。
钼靶摄影是否能够检测到（发现）乳腺癌受到以下因素的影响：肿瘤大小乳腺组织的致密程度放射科医师的技术
年龄在40到74岁的女性进行钼靶筛查与不进行钼靶筛查相比，前者因乳腺癌导致死亡的几率更低。
2临床乳腺检查（CBE）临床乳腺检查是指医生或其他医疗专业人士对乳腺进行的检查。医生会细致的感觉乳腺和腋下是否有肿块或似乎不正常的其他东西。目前尚不清楚进行临床乳腺检查是否可以降低因乳腺癌而致死的几率。
女性或男性可以进行乳腺自我检查，检查乳腺中是否有肿块或其他改变。很重要的一点是要知道您的乳腺正常情况下的外观和感觉。如果您感觉到任何肿块或注意到有任何其他的改变，告诉您的医生。目前尚未证明乳腺自查可降低因乳腺癌而致死的几率。
3乳腺癌高危女性的MRIMRI（磁共振成像）检查是应用磁体、无线电波和计算机对身体内部的各个区域拍摄一系列的精细图像。这一操作也被称为核磁共振成像（NMRI）。
有以下一项或几项的女性，应用MRI作为筛查方法：某些基因改变，如BRCA1或BRCA2基因乳腺癌家族史（一级亲属，如母亲、女儿或姐妹）某些遗传综合征，如Li-Fraumeni或Cowden综合征
比钼靶更经常发现乳腺癌，但是即使不存在任何癌症，MRI的结果也经常是异常的。
临床试验中正在进行研究的其他筛查方法1热成像在热成像检查中，应用一种特殊的可感知热能的摄像机来记录乳腺表面皮肤的温度。用计算机绘制可显示温度变化的乳腺图谱。肿瘤可引起温度变化，在热图中可显现出来。
目前尚无关于热成像的临床试验可以明确，它检出乳腺癌的性能如何，或者这一检查是否可以降低因乳腺癌而致死的风险。
2组织采样乳腺组织采样是指从乳腺组织中采集细胞，在显微镜下进行检查。有些研究认为，乳腺液体中的异常细胞与乳腺癌风险增加有关。科学家们正在研究乳腺组织采样是否可以用来发现早期乳腺癌，或预测发生乳腺癌的风险。
目前正在研究的组织采样方法有三种：细针穿刺：将细针伸入乳晕（乳头周围的深色区域）周围的乳腺组织中，去除一份细胞和液体的样本。乳头穿刺：通过乳头轻轻抽吸采集液体。进行操作所用的器械与哺乳女性所用的吸奶器类似。导管冲洗：将头发粗细的导管（管子）伸入乳头中，向导管中灌入少量的盐水。再将带有乳腺细胞的盐水取出。
乳腺癌筛查的风险决定是否进行筛查可能很困难。并不是所有的筛查检查都是有帮助的，而且大多数都是有风险的。在进行任何筛查检查之前，您可能希望与您的医生进行讨论。了解该检查的风险以及它是否已被证明可降低癌症致死风险是很重要的。
乳腺癌筛查检查的风险如下：
1不能改善健康状况或延长存活时间 如果您已有快速生长的乳腺癌，或者如果乳腺癌已经扩散到身体其他部位，筛查是不能帮助您的。另外，钼靶筛查中发现的有些乳腺癌可能永远都不会引发症状或造成生命威胁。发现这类癌症被称之为过度诊断。当发现这类癌症时，治疗不能帮你活得更久，相反可能导致严重的副作用。目前，不可能确定筛查发现的乳腺癌中哪些会出问题、哪些不会。
2检查结果可能出现假阴性即使存在乳腺癌，筛查检查的结果也可能是正常的。检查结果假阴性（结果显示无癌症，但实际已患癌）的女性即使有症状，却可能延误寻求治疗的时机。5例癌症中有1例可能被钼靶漏诊。年轻女性比年老女性更经常出现假阴性结果，因为年轻女性的乳腺组织更加致密。假阴性结果的几率还收到以下因素的影响：肿瘤大小肿瘤生长速度体内的激素水平，如雌激素和孕激素放射科医师的技术
3检查结果可能出现假阳性即使不存在乳腺癌，筛查检查的结果也可能是异常的。检查结果假阳性（结果显示有癌症，但实际无癌症）时通常后续会进行更多检查（如活检），也可能带来风险。
当乳腺活检结果为异常时，征求另一位病理科医师的第二意见可能提高乳腺癌诊断的准确性。
检查结果异常时，大多数最后都不是癌症。以下情况下更经常出现假阳性的结果：年龄较轻的女性之前进行过乳腺活检的女性有乳腺癌家族史的女性服用激素（如雌激素和孕激素）的女性
放射科医师的技术也会影响假阳性结果的发生几率。
4因更多检查所致的焦虑可能导致假阳性结果钼靶筛查的结果为假阳性时，通常后续会进行更多检查，这可导致焦虑。在一项研究中，钼靶筛查结果为假阳性之后进行更多检查的女性报告，虽然未诊断为癌症，但3个月后还会感到焦虑。不过，多项研究都显示，检查结果假阳性之后感觉焦虑的女性将来更有可能安排定期的乳腺筛查。
5钼靶使乳腺暴露于放射线放射线暴露是乳腺癌的其中一个危险因素。30岁之前接受辐射以及接受高剂量辐射的女性，因辐射暴露而导致乳腺癌的风险更高。对于40岁以上的女性而言，每年进行钼靶筛查的获益可能大于辐射暴露带来的风险。
6钼靶摄影过程中可能有疼痛或不适在进行钼靶摄影的过程中，乳房被放置在2个平板之间，并使两板向中间挤压。挤压乳房可帮助乳腺获得更佳的X射线。有些女性在钼靶摄影的过程中会有疼痛或不适。
7不同年龄进行乳腺癌筛查的风险和获益可能不同在不同的年龄组中，乳腺癌筛查所带来的获益可能是不同的：在预期寿命为5年或更短的女性中，发现并治疗早期乳腺癌可能降低他们的生活质量，而且不能帮助他们存活更久。对于其他女性，在年龄大于65岁的女性中，筛查结果可能导致其需要进行更多诊断性检查，以及在等待检查结果时感到焦虑。此外，发现的乳腺癌通常都是不会危及生命的。目前尚未证明，乳腺癌中等风险的女性从40岁之前开始进行钼靶摄像筛查可从中获益。
胸部接受过放疗的女性，尤其是年轻女性，建议进行常规乳腺癌筛查。可从治疗的8年以后或从年龄满25岁（两者取较晚者）开始，每年进行MRI筛查。对于这些女性，目前尚未研究钼靶和MRI的获益和风险。目前尚无关于男性进行乳腺癌筛查的获益或风险的资料。
无论您多大年龄，如果您有乳腺癌的危险因素，您应该询问医生的建议，何时开始进行乳腺癌筛查，以及多久筛查一次。
原始来源：national cancer institute

避免乳腺癌监测中不必要的检测

美国临床肿瘤学会（ASCO）指南不提倡使用肿瘤标记物对早期乳腺癌患者进行监测。然而，美国Fred Hutchison 肿瘤研究中心Scott D.Ramsey 等报告的研究显示，乳腺肿瘤标记物经常用于处在疾病早期的女性，并且与诊断流程、治疗总费用的增加有关。（J Clin Oncol. 2015; 33:149-55）
研究者表示，尽管长期以来都反对使用肿瘤标记物来监测处于早期的乳腺癌患者，但在SEER 医疗保险数据库中对≥ 65 岁女性的医疗记录进行分析却发现，肿瘤标记物检测一直在进行。
Case Western Reserve 大学的Owusu 和Harris 教授评论指出，由于此研究人群限定于≥ 65 岁的妇女，所以这些发现实际低估了肿瘤标记物检测在患肿瘤群体中的使用规模。ASCO 肿瘤部门负责人LowellE.Schnipper 表示很失望，但并不惊讶。如果了解驱使医师们这么做的原因，应该会好些，但相信这些不必要的检查是多因素导致的。医师们需确保他们对病情了如指掌，而患者非常害怕，想确定自己没有得癌症。
ASCO 不推荐使用肿瘤标记物Schnipper 参与制定了2012 版ASCO 关于在肿瘤学治疗中必须停止的前5 项操作的项目清单(J ClinOncol.2012;30:1715-1724)。美国内科学基金会发起了一项例为“明智选择”的活动，旨在鼓励医生与患者对话，减少过度使用或滥用医疗检测。上文提到的清单就是这个活动的一部分。在清单上有如下建议：对于那些无症状的，已接受治疗且有治愈可能的乳腺癌患者，无需进行生物标记物监测和PET、CT 以及放射性核素骨扫描之类的影像学检查。
一些研究已表明，对于已治疗并呈现出治愈倾向的乳腺癌病例，常规影像学或血清学肿瘤标记物的连续检测对无症状患者并无益处。假阳性检测可能导致不必要的有创操作、过度治疗和误诊，进而危害患者。
基于人群的SEER 医保研究研究者通过监测、流行病学及最终结果（SEER）医疗保险数据库找出39 650 例在2001~2007 年间被诊断为乳腺癌的女性患者。对这些女性至少随访两年，研究者认为可通过随访排除疾病复发的患者。研究者们使用了肿瘤标记物检测的“通用医疗保健服务编码系统”，尤其是CEA 和CA 15-3/CA-27.29的编码，通过从诊断前3 个月到诊断后2 年的保险报销申请计算医疗费用。
在诊断后的2 年中，16 653 例患者（42%）接受至少一次肿瘤标记物检测（平均每人5.7 次）。年轻患者、西裔、Ⅱ / Ⅲ期乳腺癌及在社区医院治疗的患者被检测的可能性更大。在本研究进行期间，肿瘤标记物检测率从2001 年的38% 增长到了2007 年的46%。尤其是CA 15-3/CA27.29 的检测次数，从2.6 次/ 人增长到3.9 次/ 人。接受肿瘤标记物检测的患者比从未检测过的患者更可能接受化疗（24% vs 11%）和进一步的影像学检查(62% vs 47%)。
肿瘤标记物检测与医疗费用增加有关。在诊断后的3~12 个月间，参加检测者的费用比未检测者高35%，到了13~24 个月时，高出28%。总体上检测者的费用比未检测者高出29%。对于Ⅰ期乳腺癌患者，检测者的费用比未检测者高出24%。

“为什么我们仍然在做无用的检查？”
Owusu 和Harris 评论指出，1996、1997、2006、2007 年版ASCO指南并未推荐或支持将这些血清肿瘤标记物用于筛查、诊断、疾病分期或者复发监测；而国家综合癌症网络（NCCN）也未推荐将乳腺癌标记物作为初次治疗后的常规监测指标。但由于本研究仅纳入了到2007 年为止诊断为乳腺癌的女性患者，可能不能反映2007 年ASCO 指南更新后的变化。那么，为什么这些检测仍用于早期乳腺癌的监测呢？ Dr Owusu 和DrHarris 表示，监测手段的过度使用与如下因素有关：开检查的医师年龄较大，或自我效能感较低，医学毕业生或这些医师认为“生存关怀存在争议或定义模糊”。
虽然美国FDA 认可大部分监测疾病复发的检测用于临床，但FDA 的认可并无意义。因为这与ASCO 及NCCN 的建议存在明显矛盾，FDA 迄今也没有要求提供支持禁止检测的临床实用证据。
过度使用说明医师们不熟悉指南，建议开展有针对性的教育活动，向医师们强调不必要的检测非但没有益处，还有严重危害。
事实上，在早期，不必要肿瘤标记物检测带来显著并发症，在未发生转移情况下出现的某一肿瘤标记物阳性会导致患者持续性的抑郁焦虑及过度检查。
研究者也建议，医疗保险公司或CMS 不报销这些检测费用以减少其使用。直接教育消费者可能有所帮助，毕竟现在是患者自己承担费用，包括负担不起费用的老年患者接受教育后可能会减少检测意愿。