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    切除交错互补基因1(ERCC-1)
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        ERCC1是核苷酸剪切修复复合体的5’核酸内切酶,参与 DNA 损伤修复。所有肿瘤细胞都存在ERCC1 表达,并且表达水平差异很大。临床研究已证实ERCC1参与铂类药物耐药性的发生,其表达水平与非小细胞肺癌患者对铂类药物的敏感性和生存期呈负相关 1-4,即表达水平低的患者对铂类药物敏感,而高表达的患者则耐药。ERCC1 可以作为非小细胞肺癌预后判断及含铂化疗疗效预测的标记物 5。

        ERCC1表达 
        (1)预测药物:铂类药物疗效
        (2)ERCC1 mRNA表达水平过高引起铂类药物耐药,疗效差。表达水平低对铂类药物敏感,疗效好。



    1.Ceppi P et al. Ann Oncol.2006;17: 1818-25.
    2.Olaussen KA et al. N Engl J Med. 2006;355: 983-91.
    3.Lord RV et al. Clin Cancer Res. 2002;8: 2286-91.
    4.Linda E et al. Lancet Oncol. 2010;10: 1001-10.
    5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for NSCLC. V2. 2010.

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    • 求真 管理员 2020-06-18 02:19 02:191楼

      错配切除修复酶(ERCC1)是重要的DNA修复基因,它编码的蛋白质与DNA连接酶Ⅲ相互作用,修复DNA单链断裂,并与DNA聚合酶β一起进行碱基切除修复。由于存在SNP,不同个体的XRCC1活性不一样,这可能是导致个体间修复能力差异的分子基础,从而影响铂类药物化疗的疗效。ERCC1是核酸外切修复家族中重要成员,编码297个氨基酸,定位于染色体19q13.2,共有四种分子量的mRNA,但只有111kb的mRNA表达出Mr为33000~36000的蛋白时,才表现其功能是核苷酸切除修复(NER)途径的关键基因,参与DNA链的切割和损伤识别,缺失有功能ERCC1的肿瘤细胞不能修复顺铂导致的DNA损伤,ERCC1mRNA高表达和ERCC1的上调导致铂类药物的耐药。研究表明手术切除的中晚期非小细胞肺癌中ERCC1低表达接受吉西他滨和顺铂联合化疗后生存期明显延长,同时ERCC1表达阴性的肺癌患者接受辅助性化疗显著受益。另外,进展期非小细胞肺癌中ERCC1mRNA低表达的患者中位生存期明显高于高表达者,ERCC1基因多态性与铂类高效有关,纯合子基因型对铂类的客观反应率明显好于杂合子基因。Soria采用标准的免疫组化方法,检测国际肺癌临床试验(IALT)人组的783例手术切除的NSCLC患者肿瘤组织中ERCC1的表达情况,结果显示,783例中761例标本符合分析条件。335例患者(44)的ERCC1阳性,含顺铂方案辅助化疗受益与ERCC1状态有关(P<0.009)。ERCC1阴性的患者随机接受辅助化疗明显延长生存时间,降低死亡风险。因此认为未接受化疗患者,ERCC1表达水平与预后呈正相关,而接受含铂类药物化疗患者,ERCC1表达水平与预后呈负相关,NSCLC根治术后肿瘤组织中ERCC1检测阴性的患者可以从含顺铂的辅助化疗中明显获益。
        研究已证实ERCC1参与肺癌铂类化疗药物耐药发生,与肺癌疗效和生存期呈负相关,ERCC1阴性者对含铂类化疗药的辅助化疗显示良好的获益率,ERCC1水平可作为铂类药物耐药的关键基因和接受含铂方案治疗患者的独立预后因子。Tomoyoshi等最近研究发现ERCC1存在两种基因多态性(SNP):T19007C(rs11615),C8092A(rs3212986),C8092A有两种多态亚型 CC(70%)和CA(30%),T19007C有三种多态亚型,CC(45%),CT(48%),TT(7%)。 在研究中分别探讨了两种基因类型的功能,C8092ACA型的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)明显低于C8092ACA型,T19007C和DFC或者OS无关联性。ERCC1 C8092A的基因多态性是影响NSCLC患者的预后因素,而与ERCC1和铂类敏感性无关联性。

      晚期NSCLC中,若ERCC1高表达,提示铂类耐药,但同时ERCC1又是早期NSCLC良好预后因子,高表达者生存较好(ERCC1>50 vs. <50,94.6个月 vs. 35.5个月,P=0.01,Simon,Chest. 2005)。Olaussen等2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究显示,ERCC1阴性患者可从辅助化疗获益(死亡HR=0.65,P=0.002),ERCC1阳性患者则不能从辅助化疗中获益(死亡HR=1.14,P=0.40),提示ERCC1似乎可作为辅助化疗疗效预测因子。在未接受辅助化疗的患者中,ERCC1阳性者生存显著优于阴性者(HR=0.66,P=0.009)。
        
      根据ERCC1指导含铂辅助化疗的随机临床试验中,ERCC1低表达者接受多西他赛/顺铂、高表达者接受不含铂的多西他赛/吉西他滨治疗。结果显示,低表达组有效率可达53.2%,虽然尚无生存获益结果,但有效率的提高较为喜人。
        
      因此,目前可得到的关于ERCC1的共识为:ERCC1阳性表达可作为铂类耐药的预测因子,但还不足以推荐临床常规检测,共识级别为2B,因为尚无Ⅲ期临床研究数据支持。

    • 求真 管理员 2020-06-18 02:19 02:192楼

      切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementary gene 1, ERCC-1) : 核苷酸切除修复是重要的DNA损伤修复途径,其中ERCC1是铂类药物所造成的DNA损伤的重要修复因子之一。该基因的低表达会减弱对铂类所致DNA损伤的修复,从而扩大了铂类的抗肿瘤效果。2006年Olaussen等在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究结果,对术后辅助治疗临床试验IALT中761例肺癌手术标本的ERCC1蛋白表达进行检测,发现ERCC1阴性的患者,辅助化疗组的中位生存时间(OS)比单纯手术组增加了14个月(56mo VS 42 mo, P=0.002)。ERCC1阳性患者辅助化疗组和单纯手术组OS无显著性差异 (50 mo VS 55 mo, P=0.40),未能从辅助化疗中获益,从中也可以看出,早期NSCLC患者ERCC1阳性者预后较好。2007年Cobo等在JCO上发表了前瞻性的Ⅲ期随机研究,采用RT-PCR的方法对444例IV期NSCLC患者进行分组,按1:2随机入组,对照组用多西他赛/顺铂方案,试验组根据ERCC1 mRNA表达用药,低表达者用多西他赛/顺铂方案,高表达者用多西他赛/吉西他滨方案,结果显示,对照组客观缓解率为39.3%,试验组为51.2%,统计学上有显著性差异(P=0.02),但两组患者PFS和OS均无差异,表明多西他赛和顺铂方案仅能提高 ERCC1mRNA低表达患者的有效率。

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