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    肺癌脑转移治疗现状
    • 杏林先锋 2020-07-02 17:51 17:51
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    肺癌是全球发病率最高且临床治疗效果较差的恶性肿瘤,2018年全球肺癌新发病例约204万,占总比11.6%,肺癌死亡人数约176万,占总比18.4%,均占首位,其中肺癌脑转移是肺癌患者死亡的主要原因之一。

     

    随着人口老龄化、影像技术发现微小病灶能力的提高、化疗或靶向药物渗透破坏血脑屏障的作用加强,肺癌脑转移的发生率不断上升。肺癌脑转移是脑转移瘤中最常见的类型,约20%~56%的肺癌患者会发生脑转移,明显高于乳腺癌、黑色素瘤、肾癌等。其中不同组织类型的肺癌脑转移的发生率也不同,研究显示,在非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)中,肺鳞癌、腺癌和大细胞癌脑转移发生率分别为6%、11%和12%;在小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)中,初诊时脑转移发生率为10%,治疗过程中发生率为40%~50%。

     

    肺癌脑转移的现有治疗措施主要包括手术、全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)、化疗等。随着精准医学的发展,立体定向放射外科(stereotactic radio surgery,SRS)、靶向治疗及免疫治疗已成为一片新兴领域,越来越多的临床经验证实其可以不同程度的延长患者生存期,改善患者症状及生活质量,值得深入探讨。

     

    1.原发性肺癌的治疗

     

    肺癌主要分为NSCLC和SCLC两大类。对于Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者,标准的治疗方式为肺叶切除+淋巴结清扫+含铂双药方案化疗;若患者无法手术,可行放疗联合化疗。对于Ⅲ期及无基因突变的NSCLC患者,主要行放疗联合化疗或单用免疫治疗,常用的化疗方案包括含铂双药方案(顺铂、卡铂、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨)和卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗三药化疗方案,常用的免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors,ICIs)为Pemblizumab、Nivolumab、Atezrolizumab。

     

    对于有基因突变的Ⅳ期NSCLC患者,建议选择合适的靶向药物进行个体化治疗。NSCLC常见的突变基因为表皮生长因子受体(epidermal growth factor,EGFR)及间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK),分子靶向药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)和ALK-TKIs。

     

    对于有EGFR基因突变的患者,常用的靶向药物为(厄洛替尼、吉非替尼等),对于有ALK基因突变的患者,推荐使用的是克唑替尼。对于SCLC患者,因其对化疗的敏感性,化疗是SCLC患者的主要治疗手段,常用的化疗方案包括顺铂/卡铂+依托泊苷/伊利替康、依托泊苷+洛铂、拓扑替康单药。

     

    2.肺癌脑转移的治疗

     

    肺癌脑转移包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移最常见的发生部位为大脑半球,其次为小脑和脑干,脑膜转移较脑实质转移少见,但预后更差。

     

    2.1手术治疗

     

    肺癌脑转移的手术适应证为:①≤3个转移灶;②直径≥3 cm且伴有水肿或者肿块;③转移灶位于后颅窝并伴有脑积水;④不存在或已经得到控制的全身活动性系统性疾病,卡式(Karnofsky,KPS)评分≥60。手术切除是治疗单发脑转移灶最有效的方式,可以迅速缓解患者颅内高压、脑水肿所带来的压迫症状,减少局灶性神经功能缺损和癫痫发作,且手术能获得准确病理,为后续全身治疗提供条件。但肺癌脑转移以多发性转移为主,手术治疗的作用欠佳,且手术后局部复发率高达5%~40%,对于该类患者,虽然手术能带来一定的获益,但预后仍不佳。对于脑膜转移患者,植入OMMAYA储液囊行脑室内化疗,若患者伴有交通性脑积水可行侧脑室-腹腔分流缓解脑积水症状,但可能会导致肿瘤腹腔转移。

     

    2.2放射治疗

     

    放疗主要包括WBRT及SRS,既往WBRT是肺癌脑转移标准治疗方法,但WBRT治疗后会出现神经认知功能下降,甚至出现放射性脑坏死。而SRS因其对颅内靶点精准定位、微创性、损伤小、安全迅速、较小的神经毒性等优点,已逐渐取代WBRT。但SRS对比于SRS+WBRT联合应用是否更优仍存在争议:SCH譈TTRUMP提出联合应用组总生存期(overall survival,OS)长于SRS单用组,因为单用SRS会增加新发转移的风险。

     

    SAHGAL的临床试验显示,在年龄<50岁、病灶数≤4个时,虽然单用SRS组新发转移率更高,但中位OS大于联合应用组(13.6个月vs.8.2个月,P=0.04),另有研究提出:虽然SRS+WBRT可以增加局部控制率,但会提高认知功能恶化率,且生存期未占优势,反而降低生存质量。美国和欧洲指南示:对于病灶较少的肺癌脑转移的患者,建议单用SRS治疗。基于以上数据,我们有理由认为在转移灶较少的情况下,单用SRS更能延长OS,改善生存质量。但在转移灶数目较多的情况下,SRS相比于WBRT是否占据优势还未证实,现已有针对4~10个转移灶的研究(NCT02353000)正在实行。另值得一提的是,KHANDEKAR等研究表明,WBRT联合靶向治疗对脑膜转移患者的预后有明显改善。

     

    2.3全身化疗

     

    由于血脑屏障的存在,化疗对肺癌脑转移效果有限,常用于无法手术及放疗的患者。全身化疗的效果通常与原发肿瘤对化疗的敏感度有关,SCLC脑转移对化疗较为敏感,常见药物有依托泊苷、紫杉醇、培美曲塞、顺铂等,其疗效得到了证实,而NSCLC脑转移化疗效果欠佳,对NSCLC脑转移有轻微疗效的药物方案包括顺铂+培美曲赛/长春瑞滨/紫杉醇。SCLC脑转移患者在联合放射治疗时对化疗药物更敏感,然而,由于癌症的侵袭性,这种治疗不会影响OS。

     

    2.4靶向治疗

     

    2.4.1EGFR-TKIs

     

    对于有EGFR基因突变的NSCLC脑转移患者,研究证明第一代TKI(厄洛替尼、吉非替尼等)缓解率可达50%~80%,治疗后患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)为6~12个月,OS为15~22个月。但部分患者因再次出现EGFRT790M突变而对第一代TKI产生耐药,此时第三代TKI(奥希替尼)因其能针对T790M突变以及更强的血脑屏障渗透率,相较于第一代TKI,对中枢神经系统(central nervous system,CNS)病变有更高的缓解率,更适用于第一代药物治疗后进展的NSCLC脑转移患者。

     

    SORIA等研究表明,奥西替尼治疗后患者缓解率为80%,PFS为18.9个月,18个月生存率为83%。其他还有一些治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的药物,如能高效率穿透血脑屏障的TKIAZD-3759,以及另一种可抑制T790M突变的艾维替尼。但由于奥西替尼的存在,它们今后各自的发展尚不清楚。

     

    2.4.2ALK-TKIs

     

    有ALK基因突变的NSCLC脑转移患者,第一代ALK抑制剂(克唑替尼)的缓解率仅为18%,而新型ALK抑制剂(色瑞替尼、阿雷替尼、布格替尼、劳拉替尼)可通过增强血脑屏障渗透率提高其缓解率。具体来说,在最近的一项大型Ⅲ期试验中,在有或没有脑转移的患者中,色瑞替尼显示出比化疗更高的颅内活跃性以及更长的PFS。

     

    PETERS等研究表明,阿雷替尼治疗后患者的缓解率为81%,PFS为25.7个月,OS尚未报道。另一项Ⅲ期研究证实,与克唑替尼相比,阿雷替尼和布格替尼在改善全身和CNS的疗效方面更佳。劳拉替尼是一种具有高效性、选择性、渗透作用强的TKI,对大多数已对克唑替尼耐药的突变表现出临床作用,有42%有颅内反应。

     

    2.5免疫治疗

     

    肺癌脑转移的免疫治疗也逐渐成为研究焦点。尽管目前前瞻性试验有限,但初步研究成果还是证明了免疫治疗在肺癌脑转移方面的有效性。现ICIs主要分为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA4)(IPILIMUMAB)、程序性死亡受体1(programmed cell death protein1,PD-1)(NIVOLUMAB、PEMBLIZUMAB)以及细胞程式死亡-配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)(ATEZROLIZUMAB)抑制剂。ICIs在无基因突变晚期NSCLC研究中取得了巨大进展。

     

    NIVOLUMAB是经批准的二线治疗,以色列进行了一项关于NSCLC的回顾性研究,无脑转移及有脑转移的患者同时接受NIVOLUMAB单药治疗,中位OS无显著差异(7.0个月vs.5.2个月,P=0.5),证明颅内和颅外病变均可从ICIs中获益。另一项研究显示:ATEZROLIZUMAB治疗后脑转移患者的OS是使用多西他赛化疗的两倍(20.1个月vs.11.9个月)。

     

    由此可见,对于病情稳定和无症状的NSCLC脑转移患者,NIVOLUMAB和ATEZROLIZUMAB是很好的选择。一项Ⅱ期试验评价了PEMBLIZUMAB在NSCLC和黑色素瘤脑转移中的有效性(NCT02085070),在18例黑色素瘤中有4例(22%)和18例NSCLC患者中有6例(33%)出现部分缓解,其中有4例NSCLC患者在PEMBLIZUMAB治疗后达到颅内病灶完全缓解。一项Ⅲ期研究显示,与以铂为基础的化疗相比,PEMBLIZUMAB改善了PFS和OS,并具有较少的毒性。

     

    SRS和WBRT联合免疫治疗方案也已被应用,并显示出了协同作用,缓解率均有提高。虽然一些小型回顾性研究证明此种联合方案是安全有效的,但是放射性坏死的风险仍需要被评估研究。

     

    3.小结与展望

     

    随着研究的深入,肺癌脑转移的治疗已经取得了一些进展,有多种治疗方案,但治疗效果仍未达到理想的目标,预后仍较差。从临床角度来看,多学科的团队合作是必不可少的。外科手术在肺癌脑转移治疗中的作用已被广泛认可,特别是对于单发转移灶,手术切除被认为是治疗肺癌脑转移的基石。无法手术的患者,可考虑放化疗、靶向治疗及ICIs等联合治疗。

     

    对化疗敏感的SCLC,建议化疗或化疗+放疗。对有基因突变的晚期NSCLC患者,选择合适的靶向药物进行个体化治疗。此外,免疫疗法已经使NSCLC的治疗发生了变革,并有可能改变肺癌脑转移的治疗标准。然而,肺癌脑膜转移患者因其相较于脑实质转移患者,生存时间短,特别是症状明显的患者,可能还需类固醇激素减缓症状,而免疫治疗起效作用慢,且类固醇激素会影响免疫治疗的疗效,所以免疫治疗在肺癌脑膜转移患者上的疗效欠佳,有待进一步研究。

     

    来源:石晶,魏栋,储云茜,李立新.肺癌脑转移治疗现状[J].中国神经精神疾病杂志,2019,45(11):701-704.


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