KRAS基因非少见/罕见，而是在实体瘤中广泛存在，但针对这一靶点始终缺乏相应的靶向治疗药物，既往新药研发集中于下游信号通路，如MEK、CDK4/6等。

2019年靶向KRAS G12C的小分子抑制剂。

AMG510

针对KRAS G12C的新型靶向药物——AMG510的I期临床研究在WCLC公布，在携带KRAS G12C突变患者的I期篮子研究中，纳入了34名KRAS（+）NSCLC患者，给予AMG510 960 mg，qd。13名接受目标剂量治疗的NSCLC患者的ORR为54%，DCR达到100%，未观察到剂量限制性毒性，也未出现导致停药的不良反应事件。Ⅰ/Ⅱ级不良反应发生率26.5%（9/34），Ⅲ级不良反应（贫血和腹泻）发生率8.8%（3/34），未出现Ⅵ级不良反应。

思  考

    KRAS一直被认为是一个“不可成药”蛋白，单一靶向药物的研究一直没有突破，KRAS突变蛋白的异质性也是难点之一，因为不同的突变体促进肿瘤生长的机制不同。前期通过对KRAS-G12C-GDP蛋白结构的分析及不断筛选，在该结构中找到一个“凹槽”，AMG510可以通过这个“凹槽”以共价结合的形式阻断下游通路的活化。虽然AMG510靶向KRAS G12C这个位点取得了可喜的初步疗效，但其对G12D、G12V突变没有抑制作用，而AMG510的II/III期试验结果能否重复小样本的数据也需验证。另外，原发KRAS驱动突变和EGFR-TKI耐药后的继发激活，以及与其他基因共存时，治疗上是否需要区别对待，尚未得知。KRAS突变的靶向治疗仍然“路漫漫其修远”，希望未来延续精彩。