2017年11月21日，癌症免疫治疗学会（SITC）旗下杂志《癌症免疫疗法》在线刊登了有关免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的毒性管理建议，即《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》。

中山大学肿瘤防治中心蔡修宇博士等对文章内容进行了翻译。我们在此分部分，将共识建议的中文内容与全国医生分享，以期在未来工作中参考应用。

免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议

中文版

《免疫检查点抑制剂相关毒性管理：来自美国癌症免疫治疗学会（SITC）毒性管理工作组的共识建议》

作者：

I. Puzanov1†, A. Diab2†, K. Abdallah3, C. O. Bingham III4, C. Brogdon5, R. Dadu2, L. Hamad1, S. Kim2, M. E. Lacouture6, N. R. LeBoeuf7, D. Lenihan8, C. Onofrei9, V. Shannon2, R. Sharma1, A. W. Silk12, D. Skondra10, M. E. Suarez-Almazor2,Y. Wang2, K. Wiley11, H. L. Kaufman12†, M. S. Ernstoff1*†，代表美国癌症免疫治疗协会（SITC）毒性管理工作组编写

摘要及背景：

免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议（1）

专家组共识意见

2017年3月31日，为满足多学科协作方式管理ICI毒性的需要，SITC在华盛顿哥伦比亚特区召开了为期一天的研讨会。该研讨会是一个由多方利益相关者参与的高峰会，有来自学术界、政府、厂家、科学机构和其他相关实体的大约85位专家参与。该代表意见寻求了来自肿瘤内科医生、外科医生、 疾病亚专科专家、基础科学家、药剂师、工业临床、监管和安全部门专家和护士的意见。为了简化活跃在癌症免疫治疗领域的不同组织间的建议，SITC邀请了美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、帕克癌症免疫治疗研究所、美国癌症研究协会（AACR）、社区癌症中心协会（ACCC），NCI和肿瘤护理学会（ONS）参加研讨会。为了确保商业利益不影响研讨会的结果，厂家代表参加了小组讨论，但研讨会结果的最终核准以及这份手稿是由组委会负责的，组委会成员中没有一位是来自制药公司或生物技术公司的雇员。来自药物评估和研究中心（CDER）血液学和肿瘤产品办公室的代表受邀审阅最终稿件并提供反馈意见。被选为作者的个人是研讨会组织者以及个体器官特异性毒性分组的主要讨论者。所有参加成员都必须在参与研讨会之前披露任何潜在的利益冲突。

研讨会的目标和程序

研讨会的总体目标有两个：1）制定处理常见和罕见免疫治疗相关毒性的治疗流程；2）为临床试验报告中的irAE管理（将另行报告）制定标准化模板（包括纳入标准和排除标准）。更广泛地讲，研讨会参与者负责描述免疫相关毒性的范围，并就这些毒性的识别、监测和处理提出建议。为了促进不同医疗领域的专家之间的讨论，与会者分成了11个小组（“分组”），这些小组专注于根据身体系统（皮肤病、胃肠道、内分泌、肺部、风湿病、心血管、血液、肾脏、神经系统和眼科）确定的irAE以及输液反应。这些小组通常辅以专注于这个领域兴趣的疾病亚专科专家。每个分组收到指导他们讨论的操作指南、根据系统识别的毒性列表、相关的药品说明书、几个关键支持的参考文献以及CTCAE 4.0版的副本。还分发了癌症研究之友/帕克癌症免疫治疗研究所制定的抗PD-1/PD-L1药物引起的irAE监测 、处理和随访指南的工作草案[35]。 

经过分组讨论后，每个小组的一名代表向所有与会者提出他们的建议，并回答来自大组的问题和其他建议。 会议结束后，现场提出的建议通过电子邮件发送给每个分组的与会者，以确保接收到所有看法和意见。 因此本文提出的有关irAE管理的最终建议代表了每个多学科专家组的意见。 这些建议并不能对使用免疫治疗可能引起的失调的处理提供全面的医学指导；应根据需要并按照具体治疗指南进行专科治疗。 

共识建议的优势和局限性

这些共识建议代表了来自多个专业领域的大多数专家以及来自不同中心领域的大型癌症组织的意见。有些建议，专家组是从出版文献中的证据出发的；其他一些建议，特别是缺乏数据的免疫相关不良事件，专家组是以积累的临床经验和实践为指导的。来自制药厂和生物技术厂家的利益相关者的参与是另外一个优势，确保那些参与药物研发的人员成为讨论成员的一部分，并且可以访问大型厂家收集的患者数据库。然而，重要的是要告知证据缺陷相当大，并没有就所有问题达成共识，许多问题仍没有答案。此外，并非所有工作组都有来自所有专业组（肿瘤内科医生、疾病专家、护士、药剂师）的代表。这些建议可能没有考虑到有可能限制某些患者使用所推荐药物的报销限制。最后，但很重要的是没有患者代表。最终，本文中所提出的建议反映了与PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂相关的irAE，并没有涉及接受其他类免疫治疗后可能发生的毒性（包括嵌合抗原受体T细胞[CAR-T]治疗）。目前尚不清楚这些建议可推广用于本手册所述以外的免疫治疗药物（包括研发中的药物）相关irAE的程度。

下方免疫检查点抑制剂相关毒性的处理建议代表了11个身体系统组中与会讨论者的共识。总体而言，研讨会组织者根据临床实践中所见irAE的频发程度，将其分为两大类：经常报道（皮肤病、胃肠病、内分泌、呼吸系统和风湿病/肌肉骨骼等）和罕见（心血管、血液、肾脏、神经和眼科）。也讨论了输注反应，这些反应在基于野生型IgG1主链的单克隆抗体更常见，而在IgG4抗体不太常见。在每个身体系统中，信息分为三个部分：临床表现和流行病学、诊断评估以及何时转介疾病专家的指导。 

irAE的管理高度依赖于皮质类固醇和其他免疫调节剂，应谨慎处方使用以减少短期和长期并发症的可能性。是否应该常规预防性使用抗生素以减少接受类固醇治疗的患者发生机会性感染的可能性，目前尚不明确。 大体上，皮质类固醇管理可以按照表2所示进行，但是应根据每位患者的病史、并存病、 潜在的疾病状态、不良事件的类型以及数量和严重程度、免疫检查点抑制剂（ICI）的管理和对皮质类固醇的耐受能力进行个体化治疗。表3总结了不同人体系统中发现的irAE的处理建议。

注意：对于类固醇难治或者渴望减少类固醇剂量的病例，应该与疾病专家协调处理。

临床表现和流行病学 斑丘疹和瘙痒是免疫检查点抑制剂的常见反应，但是苔藓样变、湿疹样和大疱性皮炎和银屑病也有报道，尽管不太常见。在黑色素瘤患者群体中经常出现白癜风。接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中有30%~40％报道出现了皮肤毒性（所有级别）[13,15]，接受伊匹单抗治疗的患者中有约50％报道出现了皮肤毒性（所有级别）[13]。

既往有系统回顾的文献报道，接受pembrolizumab（哌姆单抗）或nivolumab（纳武单抗）治疗的患者中有13%~20％出现了皮疹或瘙痒（所有级别），大约有8％（全部患有黑素瘤）出现白癜风[36]，这些皮肤毒性与肿瘤的疗效相关[20]。最近，在接受抗-PD1或抗PD-L1治疗的患者中，也有数例患者出现头发色素沉淀[37]。皮肤irAE通常在治疗的几天或几周内开始出现[38]，尽管也可能延迟发作，在治疗后数月出现[39]。大多数皮肤病irAE是低级别和易处理的[13,36]，尽管罕见、可能危及生命的剥脱性皮肤病如Sevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解（SJS/TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹 (DRESS)已有报道[28]。严重的irAE倾向更常见于接受联合免疫检查点抑制剂治疗的患者[40]。临床上任何怀疑发生这些反应的患者都应立即转诊给专科医生。对于出现4级皮肤病irAE、SJS/TEN或DRESS综合征的患者，务必永久停用免疫治疗。 

诊断评估 鉴于免疫检查点抑制剂皮肤毒性的频发性和持续性，对已知有免疫相关性皮肤病（如银屑病、大疱性类天疱疮或狼疮）病史的患者，有必要进行皮肤病的评估。常有非特异性斑丘疹爆发的报道，这可能部分反映了CTCAE在皮肤病特定亚组分类中的局限性。只要有可能，irAE应进行分类，因为管理流程反映了特发性皮肤病的治疗方法，超越了类固醇的系统性免疫抑制。应对患者进行全面的皮肤和粘膜检查，注意现有病灶的范围和类型。 

何时转诊 在非紧急或紧急转诊的情况下，如果在实施治疗前出现新的皮肤病表现，建议摄影记录。这有助于在必要时候对不良事件进行后期分类。对于任何水疱覆盖≥1％体表面积（BSA）、皮疹伴粘膜受累、任何皮疹覆盖≥30％体表面积、伴皮肤疼痛的皮疹（伴或不伴有水疱，除外按皮节分布的水痘带状疱疹）的患者，需要在出现这些皮疹当天请皮肤科会诊。对于那些皮肤病变迟发的患者，建议进行皮肤活检以帮助对皮肤病变事件进行分类。非紧急的皮肤科转诊推荐用于诊断不明确的皮疹、2级皮疹恶化、多形红斑、任何体表面积的大疱性皮肤病，或与银屑病或苔藓样皮炎相一致的局部干预无反应的皮疹。任何3级的皮肤病毒性都需要在当天请皮肤科会诊。疑似SJS/TEN、出现以表皮坏死和脱落为特征的严重皮肤粘膜反应的患者，应立即住院治疗，请皮肤科医生会诊行全身免疫抑制治疗。 

表3给出了常见皮肤irAE的处理建议。附加文件1：表S1提供了罕见皮肤irAE的处理建议。

结肠炎

腹泻是使用免疫检查点抑制剂患者中最常见的免疫治疗相关不良事件之一。应该将免疫反应开始时发生的轻度、暂时性、自限性腹泻与其它临床表现区分开来。腹泻平均在三次输注后发生[11]，尽管也可能会在第一次输注后立即发生。抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗的患者腹泻发生率（44％）高于接受抗CTLA-4（23-33％）或抗PD-1（≤19％）单药治疗的患者。与单药治疗相比，联合治疗也与3/4级症状的风险增加相关联，而接受依匹单抗治疗的患者发生高级别症状的比例高于抗PD-1或抗PD-L1药物[15,40,41]。如果腹泻与腹痛、直肠出血、大便粘液和发热同时存在，临床医师应警惕结肠炎的可能，这是一种潜在的严重甚至威胁生命的免疫检查点抑制剂治疗相关胃肠道（GI）并发症。关于免疫检查点抑制剂相关结肠炎发病的初始位置，报道各不相同，发现有些呈均匀分布[42]，有些发现炎症首先影响降结肠[43,44]（虽然这可能是由于对近端结肠的检查较少[ 44,45]）。腹泻和/或结肠炎可能会在免疫治疗停药后数月发生，并可能与慢性炎症性肠病（IBD）相似[42,46]。 

肝炎

虽然不常见，然而发生在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中却为大家所知，通常是一种无症状的免疫相关性肝炎，其特征是ALT或AST升高，伴或不伴胆红素升高。ICI治疗开始后，转氨酶升高的中位起始时间约为6-14周[28]。少数病人出现发热。伊匹单抗 3 mg/kg剂量单药治疗时，所有级别的肝酶紊乱的发生率<10％，以10 mg/kg剂量给药时肝酶紊乱的发生率高达15％[24,47]。接受抗PD-1 ICI治疗的患者，肝炎的发生率约为5％，但当联合伊匹单抗和纳武单抗治疗时，肝炎的发生率升至30％[13,28]。 

已有发生急性胰腺炎的报道，但罕见[42]。无症状的脂肪酶和淀粉酶升高更为常见。肠道微生物在确定接受ICI治疗患者的治疗疗效和包括结肠炎在内的毒性风险方面的作用是一个热门的研究领域。 

出现急性腹泻时，初步评估应排除传染性病因（考虑行粪便培养、艰难梭菌、巨细胞病毒（CMV）DNA聚合酶链反应（PCR）、粪便找虫卵和寄生虫）。 炎症标志物（粪便白细胞/乳铁蛋白、粪便钙卫蛋白）和粪便隐血试验（FOBT）可能有助于说明腹泻是否存在炎症过程。 如果可能使用全身性免疫抑制治疗（例如在不久后使用英夫利西），应考虑筛查结核病、人体免疫缺陷病毒（HIV）和甲型肝炎和乙型肝炎。 根据炎症性肠病（IBD）的文献报道，丙型肝炎恶化的风险很小， 因此，不建议检测丙型肝炎[48,49]。 

结肠炎

放射学上，在计算机断层扫描（CT）成像中观察到两种不同的CTLA-4相关性结肠炎特征：一种是更常见的以肠系膜血管充血为特征的弥漫性结肠炎，一种是伴肠壁中度增厚的节段性结肠炎（和先前存在憩室的节段肠管的结肠周围条纹征有关）[50]。免疫相关性结肠炎患者的弥漫性结肠壁增厚在氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）/CT检查上也可显示出新的FDG-活性病灶[50]。结肠镜检查是评估结肠炎范围和严重程度最准确的手段，近期的资料显示内镜检查发现有溃疡存在可预测类固醇难治性疾病[51]。对于≥2级的腹泻，排除传染性病因后应立即开始全身免疫抑制治疗。如果断定临床需要，可以考虑行结肠镜检查，但值得注意的是某些类型的结肠炎内窥镜下可能表现正常的外观，在组织学上却有显著的炎性特征。因此，应该常规行粘膜活检以行组织学检查。此外，行病理联合免疫组织化学染色检查以排除CMV感染是至关重要的。 

组织学上，接受抗CTLA-4抗体治疗后的结肠炎的特征是中性粒细胞炎性浸润，伴上皮内淋巴细胞增加、隐窝上皮细胞凋亡，很少或没有慢性特征。 类似地，抗PD-1相关性结肠炎通常表现为以下两种特征之一：伴细胞凋亡的活动性结肠炎（活动性炎症、中兴粒细胞聚集在隐窝形成的微脓肿、隐窝上皮细胞凋亡增加和存在隐窝萎缩/脱落）或淋巴细胞性结肠炎（表面上皮中的上皮内淋巴细胞增加、表面上皮损伤和固有层的扩张）。 病例改变也可见于十二指肠、胃和/或小肠等结肠以外部位[52]。 

肝炎

在开始接受免疫检查点抑制剂治疗之前行肝功能检查，并在每个治疗周期之前进行复查，有助于确定肝酶紊乱的特征。ICI治疗后的肝炎通常在常规的血清肝功能检查中发现。应该排除肝损害的其他原因，如病毒感染、酒精、其它药物或癌症进展。此外，还应通过影像检查除外血栓栓塞和流出道阻塞等其它病因。在影像学评估中，伊匹单抗相关肝炎表现为非特异性和根据临床严重程度不同的各种结果[53]。在CT和MRI上肝肿大、水肿和门静脉周围淋巴结肿大以及肝实质减少可能很明显。肝活检，仅适用于复杂的病例，可能主要表现为肝细胞损伤（急性肝炎模式）伴窦组织细胞浸润、肝中静脉损伤和类似于自身免疫性肝炎的内皮炎症或主要的胆管损伤（胆道模式，伴门脉炎症）[53,54]；也有纤维蛋白环肉芽肿的罕见报道[55]。 

如果传染性检查结果呈阴性，因先前的免疫治疗暴露导致腹泻应被视为一种可能的病因，在初始暴露后结肠炎可能时强时弱。 内镜检查和组织学检查可能提供进一步的分类，应将患者及时转介给在免疫治疗后胃肠病不良事件处理方面有经验的胃肠病专家。 有报道一些患者的结肠炎进展成为长期的慢性炎症性肠病 [56]，这类患者应由胃肠病专科医生长期随访治疗。