2017年11月21日，癌症免疫治疗学会（SITC）旗下杂志《癌症免疫疗法》在线刊登了有关免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的毒性管理建议，即《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》。

中山大学肿瘤防治中心蔡修宇博士等对文章内容进行了翻译。我们在此分部分，将共识建议的中文内容与全国医生分享，以期在未来工作中参考应用。

免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议

中文版

《免疫检查点抑制剂相关毒性管理：来自美国癌症免疫治疗学会（SITC）毒性管理工作组的共识建议》

作者：

I. Puzanov1†, A. Diab2†, K. Abdallah3, C. O. Bingham III4, C. Brogdon5, R. Dadu2, L. Hamad1, S. Kim2, M. E. Lacouture6, N. R. LeBoeuf7, D. Lenihan8, C. Onofrei9, V. Shannon2, R. Sharma1, A. W. Silk12, D. Skondra10, M. E. Suarez-Almazor2,Y. Wang2, K. Wiley11, H. L. Kaufman12†, M. S. Ernstoff1*†，代表美国癌症免疫治疗协会（SITC）毒性管理工作组编写

摘要及背景：

免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议（1）

  内分泌不良事件

最常见的两种内分泌irAE是急性下垂体炎导致的垂体功能减退（中枢性甲状腺功能减退、中枢肾上腺功能不全、低促性腺素性功能减退症）和甲状腺疾病或甲状腺功能检查异常（原发性甲状腺功能减退症和甲状腺炎）。其它内分泌疾病，如原发性肾上腺皮质功能不全、T1DM、高钙血症和甲状旁腺功能减退症等已有报道，但并不多见。这些疾病的患病率差别很大。这可能是由于非特异性的症状和体征，如头痛、疲劳、厌食和恶心，加上激素异常在晚期癌症患者中并不罕见。针对内分泌异常的基线筛查不是常规进行（某些情况下，除了甲状腺功能检查外），也是诊断复杂的一个原因。对于疑似irAEs的患者，初始可能根据经验性用药给予皮质类固醇，这可能影响后续的捏分泌检测。因此，诊断临床疑似需要一个低的阈值，在没有其它病因的情况下，应开始进行内分泌功能障碍的诊断性检查。

建议定期监测内分泌疾病的临床症状和体征并对患者进行宣教。 所有患者在开始治疗前应检查甲状腺功能（促甲状腺激素[TSH]和游离甲状腺素[游离T4]）、清晨肾上腺功能（促肾上腺皮质激素[ACTH]和皮质醇）和血糖控制情况（葡萄糖和糖化血红蛋白[HbA1c]）。 在注意到新出现的葡萄糖升高时，应考虑检测血酮体或尿酮体。 在每个治疗周期之前，应该复查甲状腺功能（TSH和游离T4）以及基线的生化检查以监测血糖的趋势。应考虑常规监测清晨ACTH和皮质醇水平（每个月1次，持续6个月， 然后每3个月一次，持续6个月，在往后每6个月1次，持续1年）。 

下垂体炎

下垂体炎最常见于接受抗CTLA-4抗体单药治疗的患者（伊匹单抗，3 mg/kg剂量的发生率≤10％，10 mg/kg剂量的发生率高达17％）和伊匹单抗/纳武单抗联合治疗的患者（发生率≤13％）[10,13,16,17,57]。从开始使用伊匹单抗到诊断下垂体炎的中位时间为8-9周，或在伊匹单抗的第三次剂量后[15,58]。症状通常包括头痛（85％）和疲劳（66％）；视力的变化不常见。临床疑似下垂体炎的患者经常是因为在常规行甲状腺功能检查显示低TSH和低游离T4，提示中枢病因时诊断的。患者垂体前叶激素缺乏的程度各不相同，最常见的是中枢性甲状腺功能减退症（> 90％），其次是中枢性肾上腺功能减退（也在大多数患者中发现）[59-61]。> 75％的患者同时存在中枢性甲状腺功能减退症和肾上腺皮质功能减退；约50％的患者存在全垂体功能减退（肾上腺皮质功能减退+甲状腺功能减退+性腺功能减退）[61-63]。蝶鞍的磁共振成像（MRI）显示的垂体增大可以疾病的临床和生化证据之前出现。 与疾病诊断时的基线扫描（如果可获取）相比，大多数患者存在MRI异常，如垂体柄增粗、鞍上凸起、不均匀强化和腺体高度增高。通常垂体增大都能得到解决，所有的患者在2个月后随访时垂体增大消失[60,64]。

根据临床表现（头痛、疲劳）或生化评估（常规甲状腺功能检查显示低游离T4伴低/正常TSH），所有怀疑有垂体炎的患者应行进一步的检查以确诊。建议的检查，最好在早上8点左右进行，包括甲状腺功能（TSH、游离T4），肾上腺功能（ACTH、皮质醇或1 mcg二十四肽促皮质素刺激试验），性腺激素（男性：睾酮，女性：雌二醇）、卵泡刺激素[FSH]、黄体生成素[LH]）和蝶鞍的MRI（垂体切片扫描）。这些检查应该在类固醇给药之前完成。目前还没有严格的确诊垂体炎的诊断标准。提议的确诊标准包括垂体激素缺乏≥1级（必须有TSH或ACTH缺乏）且存在MRI异常，或垂体激素缺乏≥2级（必须有TSH或ACTH缺乏）以及有头痛和其他症状。

对确诊垂体炎患者的管理包括缺乏激素的替代治疗（生理剂量的类固醇激素和甲状腺激素）。对于同时存在肾上腺功能减退和甲状腺功能减退的患者，类固醇激素应始终在甲状腺激素开始前给药，以避免肾上腺危象。对于存在剧烈头痛、视力改变或肾肾上腺危象的患者，需要给予高剂量的类固醇。肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退同时存在似乎代表下垂体炎的长期后遗症，大多数情况下需要终生的激素替代治疗[59,64-66]。应告知所有肾上腺功能不全的患者去获取并携带医疗警报手镯。

甲状腺功能障碍

大型3期临床试验报道：6%-20％的患者存在甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退症，甲亢和甲状腺炎）

甲状腺功能减退症

对于存在无法解释的疲劳、体重增加、脱发、 寒冷耐受不良、便秘、抑郁症和其它认知症状的患者，应怀疑患有甲状腺功能减退症。高TSH和低游离T4的实验室检查结果，是指示甲状腺机能减退症的生化指标，如果存在，有必要行额外的甲状腺抗体检查（如：TPO抗体）。 确诊甲状腺功能减退的患者应开始使用甲状腺激素，在6-8周后复查TSH和游离T4水平评估。 一旦确定了维持剂量（TSH在正常范围内），应每12个月进行一次临床和生化检查重新评估。

甲状腺功能亢进

甲状腺功能亢进（高游离T4或高总T3伴低TSH或正常TSH）可继发于甲状腺炎或 Graves’病。甲状腺炎是甲状腺功能亢进的最常见原因，相比抗CTLA-4药更常见于抗PD1/PD-L1药物；Graves’病非常罕见，更常见于抗CTLA-4药物。甲状腺炎引起的甲状腺功能亢进可表现为体重减轻、心悸、热耐受不耐、震颤、焦虑、腹泻和其它高代谢活性的症状，尽管如果患者服用β受体阻滞剂可能会掩盖这些症状。最常见的是：患者无症状（无痛性甲状腺炎），常规实验室监测显示高游离T4或三碘甲状腺原氨酸（T3）水平，伴低水平/正常水平TSH。甲状腺功能亢进期发生的时间平均在开始用药后的一个月。怀疑有甲状腺炎时，可以进行额外的检查，主要是为了排除甲状腺毒症的其他原因，如Graves’病。这些检查包括甲状腺刺激素受体抗体[TRAb]或甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）和TPO以及酌情行影像检查：放射性碘摄取扫描（RAIUS）或锝（Tc）-99 m [高锝酸盐]甲状腺扫描（如果近期使用过碘对比剂）。甲状腺炎是一个自限性过程，平均在甲状腺功能亢进期后1个月和免疫治疗开始后2个月导致永久性甲状腺功能减退症。在甲状腺炎的甲状腺功能亢进期，保守处理是足够的。对于有症状的患者，可能需要非选择性β受体阻断剂，优选联合α受体阻断剂。每2-3周应复查一次甲状腺激素水平，并在诊断甲状腺功能减退症时开始给予甲状腺激素替代治疗[59,64]。

1型糖尿病

患者出现多尿、多饮、体重减轻、恶心和/或呕吐时，应立即调查是否可能是T1DM或糖尿病恶化。 T1DM的诊断和治疗基于公认的指南[67]。 抗体（谷氨酸脱羧酶[GAD65]、抗胰岛素、抗胰岛细胞A、锌转运蛋白8 [Zn-T8]）、C-肽和胰岛素等检查可鉴别1型和2型糖尿病。

何时转诊

所有疑似或确诊垂体炎、原发性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺炎、1型糖尿病和所有罕见的内分泌疾病的患者均建议请内分泌学会诊。

  肺不良事件

肺炎

在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中观察到的最常见的肺毒性是肺炎。与PD-1/PDL-1和CTLA-4靶向治疗相关的肺炎的总体发生率<5％，其中1-2％的患者中发生高级别（≥级3）的不良事件。已经有报道显示PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗的发生率更高[68]。这些数字并不是临床上无关紧要的，因为肺炎是ICI相关死亡的最常见原因之一。

此外，随着ICI治疗适应症的扩大和更复杂方案的施行，肺炎的发病率也在增加。影像检查中，肺炎可表现肺隐球菌作为隐匿性机化性肺炎（COP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（HP）、或常见间质性肺炎（UIP）/肺纤维化（PF）的特征。 ICI相关性肺炎的临床和影像学表现可能与普通肺炎、癌性淋巴管播散、癌症进展和弥漫性肺泡出血极为相似。影像上肺炎的表现可能是临床上无症状的、或者与新出现的或恶化的呼吸短促、咳嗽、喘鸣、胸痛、运动耐量降低、日常活动时感到疲劳（ADL）和新出现的需要吸氧或需要增加吸氧等相关。发作的速度和严重程度也可能有所不同，这表明在某些情况下保持警惕和快速反应的重要性。研究显示：PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂相比，所有分级的肺炎发生率更高（3.6％对1.3％），重度肺炎的发生率也更高（1.1％对0.4％）[69]。抗CTLA-4/抗PD-1/PD-L1免疫治疗联合和ICI/细胞毒性治疗联合与ICI单药治疗相比，也具有较高的肺炎风险[68,70]。接受ICI治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者与黑素瘤患者相比，肺炎的发生率也有所提高[71]。NSCLC患者肺炎发病的时间（中位数[范围]：2.1 [0.2-27.4]月）早于黑色素瘤患者（中位数[5.2] [0.2-18.1]个月）[72]。高达50％的患者可能出现与其他器官系统相关的IrAEs，包括肝炎、结肠炎、十二指肠炎、食管炎、甲状腺炎、下垂体炎、关节炎、肌炎、白癜风、肾炎和贫血。这些 irAE可能伴随发生，先于或继发于肺炎。对于先前存在肺部疾病（如慢性阻塞性肺病[COPD]或PF的患者），肺炎的诊断特别具有挑战性，如果未能及时识别和治疗肺炎可能导致临床预后不佳。

除肺炎外，ICI治疗还与胸腔积液、肺结节病和类肉瘤样肉芽肿性反应相关。 已有报道在CTLA-4和PD-1/PD-L1靶向治疗后出现了类肉瘤样反应。 在这些患者的支气管肺泡灌洗（BAL）液中可见辅助性T细胞17（Th17.1）的数量增加，表明TH17细胞可能在该病的发病机制中起重要作用[73]。 结节病可以是无症状的或伴有咳嗽、喘息、疲劳和/或胸痛等症状。 目前该领域的资料不足，尽管有病例报道显示结节病的出现可能与癌症的疗效延长有关[74,75]。

基于肺炎级别的ICI相关性肺炎的治疗策略，在表3中详细描述。存在1-2级肺炎的患者可按门诊患者管理，而存在3级或更高级别肺炎的患者通常需要住院。停药是治疗所有级别肺炎的主要措施。对于存在1级肺炎的患者，在浸润病灶消失后重新尝试接受ICI治疗并密切随访是可行的。对于这些患者，应每2-3天监测症状的变化。在下一个计划剂量的ICI给药前应复查胸部CT，如果浸润性病灶已经消失，可以谨慎地继续ICI治疗，并密切随访。对于有证据表明新发浸润性病灶或浸润性病灶持续的患者，应考虑行支气管镜检查。存在2级或更高级别肺炎的患者可能需要口服/静脉注射皮质类固醇。有报道类固醇快速递减的患者出现肺炎症状和体征复发；因此类固醇递减的时间推荐至少在4-6周以上。顽固性肺炎患者，应使用英夫利昔单抗和/或环磷酰胺进一步免疫抑制。

结节病

一旦确诊为结节病，应暂停免疫治疗，特别是对于病变广泛（≥2级）、肺外疾病累及关键器官系统（眼、心肌、神经、肾脏）或存在肉瘤样病相关的高钙血症的患者。 如果存在以下情况，应考虑对irAE相关性结节病进行治疗：1）影像学进行性改变； 2）持续性和/或棘手的肺部症状； 3）肺功能减退（总肺容量（TLC）下降≥10％，用力肺活量（FVC）下降≥15％）；肺一氧化碳弥散功能下降（DLCO）≥20％）; 4）伴随重要的肺外器官系统受累；或5）肉瘤样病相关的高钙血症。 这些指南是从普通人群的结节病标准管理指南推断得出的。 ICI治疗背景下的结节病管理需要进一步的调查研究。 

肺炎

肺部影像学检查发现新的或进展性的肺部浸润性和毛玻璃样改变，提示肺炎的诊断。浸润性病变通常是双侧，但可能是不对称的。 CT成像比胸部X光片能更可靠地识别这些变化，是成像方法的选择。所有患者均应查基线并持续监测血氧饱和度（休息和行走时），并行胸部CT、肺功能检查（PFT）和6分钟步行试验（6MWT）。 任何疑似肺炎的患者都需要请肺科会诊。出现发烧、咳嗽等非典型症状的患者也应进行传染病会诊。纤维支气管镜检查联合支气管肺泡灌洗可能有助于排除其它可疑的诊断。通常不需要行肺活检，但肺活检可能有助于可疑病变和无法解释的淋巴结肿大的确诊。

结节病

肺结节病的诊断由胸内淋巴结增大和不规则密度的影像学证据，加上通过支气管内超声（EBUS）、细针抽吸（FNA）或经支气管肺活检（TBBx）获取的上皮样非干酪样肉芽肿的组织学证据提示。 由于结节病可能与恶性疾病的进展相似，临床医师和放射科医师都应该意识到这种可能性。确诊要求排除感染和其他可能的诊断。 患者也可能出现结节病的肺外表现。 因此，一旦确诊，应考虑行眼科检查和基线心电图检查来评估其他器官系统的受累情况。irAE相关性结节病的自然病程尚不清楚，这种情况下对结节病的治疗策略尚未确立。

对于肺部影像学和/或临床存在证据的所有患者，都应该转诊至肺部专科医师进行支气管镜检查。 这些证据包括影像学上新发的肺部浸润、新发或恶化的低氧血症、呼吸困难或咳嗽。 无法解释的淋巴结肿大或非典型的肺结节和密度也应及时转诊至肺科。对肺炎≥2级的患者应考虑行传染病会诊。 任何确诊为免疫相关性肺病的患者，长期的专科随访也是可取的。

风湿病/肌肉骨骼不良事件

由于潜在的症状范围广泛以及肌肉骨骼疾病在一般人群中的流行，在肿瘤患者中识别风湿病和肌肉骨骼irAE具有挑战性。尽管流行病学资料的缺乏限制了我们对这些irAE真实发病率的了解，ICI治疗情况下的风湿病/肌肉骨骼不良事件越来越多地被报道。由于延迟诊断和治疗可导致长期残疾，且疾病可能转为慢性和需要持续的免疫抑制/免疫调节治疗，所以理解典型的症状表现和推荐的治疗方法是很重要的。保持生活质量和日常生活能力是要优先考虑的问题。

已报道的最常见的风湿病irAE之一是炎性寡关节炎或多关节炎，并可能在免疫治疗终止后持续存在。有报道接受ICI治疗的患者中大约15％出现关节痛，但炎性关节炎的发病情况（通常在2级以下）尚没有系统地报道[76]。关节炎很少是唯一的irAE，大多数患者伴有其他器官系统受累。

在一个小的病例分析中，中位发病时间是开始ICI治疗后5个月。在临床上，已经描述了三种表型：

1）以大关节反应性关节炎为主，有时与结膜炎和葡萄膜炎相关；

2）与类风湿样关节炎类似的多关节炎，影响手的小关节（掌指关节[MCP]，近端指间关节[PIP]接头或手腕），很少与典型的类风湿因子（RF）或抗瓜氨酸化蛋白相关抗体（ACPA）相关，但可能具有侵蚀性；

3）血清反应阴性，寡关节炎和多关节炎，通常始于中/大关节，其特征在于滑膜炎以及肌腱和附着点的受累，伴有或不伴有关节侵蚀。尽管发病率不受药物或恶性肿瘤类型的影响，但抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗与单药治疗相比，关节炎风险更高。管理通常需要中等剂量的皮质类固醇，有时与节约类固醇的免疫调节剂和缓解病情的抗风湿药（DMARD）（包括肿瘤坏死因子抑制剂[TNFi]、氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹）联合使用。有患者在终止使用ICIs后炎症性关节炎仍持续存在，长达2年，需要持续进行免疫调节治疗。除关节炎之外，在ICI治疗中发现的不太常见的风湿性疾病包括干燥综合征,严重的眼睛和口腔干燥以及腮腺炎；炎症性肌炎，最常见的是多发性肌炎，偶尔导致横纹肌溶解；血管炎（包括巨细胞动脉炎[GCA]和风湿性多肌痛[PMR]）；系统性红斑狼疮（SLE）和结节病[76,77]。

确保准确报告风湿病irAE的主要困难之一是当前CTCAE严重程度分级的性质。当前版本（版本4）将许多需要皮质类固醇或免疫调节治疗的临床上显著的风湿病事件归类为1/2级，然而由风湿病结果测量网（前称为：类风湿性关节炎临床试验的结果测量；OMERACT）编制的风湿病CTCAE（rCTCAE）（RCTCAE版本2.0）[34]将相似的症状归类为高一个或两个严重级别的类别。 特别重要的是，目前的CTCAE将工具性ADL（服用药物、准备餐点、做家务、使用交通工具）受损归类为2级，尽管这代表了相当程度的功能残疾和丧失独立性。 这也对在临床试验数据库中检索“临床上显著的”肌肉骨骼irAE造成影响。

当前肌肉骨骼症状（例如关节炎和肌炎）的CTCAE术语不易转换成临床相关的描述符。 缺乏精确性可能导致irAE信号的流散，扭曲流行病学的格局。 例如，肿瘤科医师必须在几个不同的代码之间进行选择，以记录肿胀的关节（关节积液、关节疼痛、关节功能、关节炎）或肌肉无力（肌痛、肌无力、下肢功能改变）。 因此，聚合相似的编码亚型以更好地反映肌肉骨骼irAE的真实发病率，可能更为合适。

最近报道了炎性关节炎的诊断流程[78]。 SITC毒性管理工作组评估和讨论了该流程，并对其修改提出了建议。 修订如下：

1级：关节检查（肿胀/压痛）、功能评估、考虑转诊风湿病科（特别是如果症状持续）。

2/3级：关节检查、功能评估、考虑实验室检查（抗核抗体[ANA]、类风湿因子[RF]、环瓜氨酸多肽抗体[抗-CCP]、血沉[ESR]/C反应蛋白[CRP]）。 考虑行影像检查（受累关节的X-线平片、关节MRI和/或肌肉骨骼超声）。

所有CTCAE≥2级的炎症性关节炎患者均应转诊至风湿病科。对于症状持续>6周或每天需要> 20 mg泼尼松（或等效剂量）且在4周内不能递减至<10 mg/天的所有患者也应考虑转诊[78]。所有疑似肌炎、存在肌肉无力和肌酸激酶（CK）升高表现的患者，均应转诊至风湿科或神经科，因为这可能是会危及生命的不良事件。

因为侵蚀，在症状发作后数周，可见到不可逆转的关节损伤；建议风湿病学家早期参与以便确定除外类固醇，是否需要其它缓解疾病的治疗方法。

对于其他可疑的风湿病表现（如血管炎、肌炎、硬皮病等），即使症状轻微，转诊风湿病科也是可取的，以确保进行适当的诊断性检查和协调最佳治疗方案来防止器官永久性损伤。

 输液反应

输注反应可能表现为发热、寒战、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速等全身症状，也可能表现为需要进行紧急干预的过敏反应。 据报道接受avelumab治疗的患者中有25％出现了输液反应（所有级别）（推荐在ICIs给药前给予对乙酰氨基酚和抗组胺药）[7]，接受其他已经批准的免疫检查点抑制剂治疗的患者发生输液反应（所有等级）的比例不到10%[5-9,79-81]。伊匹单抗的输注似乎耐受性良好，当在ICIs给药前预先给予苯海拉明和/或皮质类固醇时，即使输注时间为30分钟（与标准在90分钟的时间框内相对应），输液反应的发生率低（<6％）[82]。发生严重/危及生命的输液反应的患者比例低于2％。轻-中度的反应通过对症治疗和减慢输液速度或暂时中断输液来控制[4-9]。严重/威胁生命的反应，应立即按照输液反应的机构指南进行处理；对于这类患者（等级3或等级4），建议永久停用[80]。

输液反应对于许多癌症治疗而言是常见的，应做好相关的培训，并且相关的流程在患者接受免疫治疗输注时应准备就绪。应迅速评估输液反应的严重程度，并按照机构指导进行适当的治疗。 存在缺氧和/或休克的危及生命的反应应积极处理[80]。

癌症患者在输注期间经常接受一种以上的药物； 因此，存在严重或危及生命反应（CTCAE 3级或4级）的患者应该转诊至过敏症专科医生。 适当的评估和会诊可以防止将来再次接触曾经引起严重反应的药物。

罕见的免疫相关不良事件

心血管不良事件

因ICI导致的心脏irAE可能表现为非特异性症状，如疲劳和虚弱。然而，胸痛、呼吸短促、肺部或下肢水肿、心悸、心律不齐、心力衰竭症状迅速发作或心电图上新发的心脏传导阻滞等更典型的心脏症状可在治疗的头几个月内随时发生。其它症状和体征可能包括肌肉疼痛或晕厥。存在其他器官系统免疫毒性的患者也可能出现心血管毒性，症状可能与肌炎（肌痛、横纹肌溶解症）或心肌炎或心包炎（发热、吸气时胸痛、心电图上弥漫性ST抬高）重叠，准确作出诊断存在相当大的挑战。有人认为横纹肌溶解/肌炎、血管炎和心脏毒性之间可能有关联。然而，因ICI导致的心肌炎、心包炎和心功能不全罕见，真实发病率尚未知晓，当前的估计认为患者发病的比例不到1％[22]。

此外，由于心脏毒性的定义不同[83]，一些心脏irAEs（尤其是心肌炎）的CTCAE分类模糊，以及在免疫治疗试验中对心脏不良事件缺乏系统的监测或编码机制，心脏irAE可能漏报。特别是心肌炎在临床上很难做出诊断（尤其是正在接受积极抗癌治疗的患者）[84]。专家共识是对所有患者心脏症状的出现保持高度警惕（尤其是对那些有心肌炎、血管炎或肌炎证据的患者）。

在不同类别的ICI药物中均可见到心脏irAE，与单药治疗相比，抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗的患者发生率更高。 不能单纯根据潜在可能发生心脏毒性而拒绝ICI治疗（包括那些已知存在心脏并存症的患者），但必须提高警惕性。 心脏irAE的非特异性表现和引起临床快速恶化的可能，以及心脏毒性的死亡率高于可接受的范围，使得低阈值的临床疑似诊断和早期专家转诊势在必行。

在开始ICI治疗之前进行基线检查，建议审慎地联合生物标志物（例如，对所有患者行肌钙蛋白 I或T、脑利钠肽[BNP]或N末端B型利钠肽[NT pro-BNP]、总CK、空腹血脂和心电图[ECG]的评估）。

心肌炎是非常罕见的，但其他潜在的严重心脏表现（危及生命的节律紊乱和急性冠状动脉综合征）在报道中更常见[85]。由于怀疑心肌炎和急性冠状动脉综合征的主要指标都是肌钙蛋白升高，空腹血脂作为区分动脉粥样硬化相关性肌钙蛋白升高和潜在心肌炎可能的一项重要筛查工具。对于存在心脏病史、呼吸困难症状的高危患者或初始检查结果异常的高危患者，也可能有必要行二维超声心动图（2-D Echo）检查。应考虑行动态心电图和心脏生物标志物检查，特别是对于基线检查结果异常或存在可疑症状的患者。关于检查之间适当的时间间隔，目前还没有建议。在接受ICI治疗时出现相关症状的患者应该行胸部影像学检查以排除肺栓塞、肺炎或肺水肿以及心电图检查；基线评估时完成的心脏生物标志物检测应进行复查。存在明显呼吸困难或心脏安全筛查结果异常的所有患者都应考虑复查二维超声心动图。

对于存在多个心血管疾病危险因素或在免疫治疗开始时已经存在心血管病的所有患者，应进行准确的基线心血管疾病风险评估，包括酌情请心血管病专家会诊。对于在ICI治疗过程中出现异常心脏检查结果的患者，应立即转诊。由于心肌炎可以迅速导致死亡，对于怀疑或证明患有心肌炎的患者应该入院接受心脏监护。确诊为心肌炎的患者应接受高剂量皮质类固醇激素的紧急干预，并立即停止免疫治疗。 对于可能存在（不是确诊）心肌炎的患者，何时开始使用皮质类固醇，应在逐个研究个案的基础上决策，直至可以获取到可确诊心肌炎的数据（如：肌钙蛋白阳性界值）。 应重视与心脏病专家进行积极、持续的磋商以探讨继续免疫检查点抑制剂治疗的风险/获益、什么时候开始使用皮质类固醇治疗或进行其他心脏治疗，这一点再怎么强调也不为过。

 血液不良事件

尽管罕见，已经有ICI治疗后血液学irAEs的描述，文献中包括溶血性贫血、红细胞再生障碍、中性粒细胞减少症、血小板减少症、骨髓增生异常和血友病A的病例报道[15,28,86]。还需要将活动的血液学irAE与免疫开始起效期间实验室检查值可能发生的一过性变化区分开来。治疗后可以观察到淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞增多和单核细胞增多，通常不具有显著的临床意义，尽管有一些报道认为它们可能是预后因素[87]。对于持续的治疗后血细胞减少或进行性血细胞减少的患者，应评估自身免疫的原因以及外周涂片检测网织红细胞计数和评估溶血[88]。恶性疾病及其并发症也可导致血细胞减少的事实使因果归因复杂化。由于CTCAE定义的血小板减少症描述的是绝对的血小板水平而不是细胞数量变化的指标，因此它不是用于评估可能危及生命的ICI诱导的血小板减少症的可靠工具。

应在免疫治疗开始时以及在治疗间隔期监测白细胞计数（CBC），并对不再接受治疗的长期存活者进行定期检查。 出现贫血时应及时评估胃肠道出血、癌症相关性贫血或癌症进展、或致病药物等常见原因，包括溶血检查。 如果不能确定贫血的原因，可能需要行骨髓活检以排除红细胞再生障碍性贫血。 类似地，出现血小板减少症或中性粒细胞减少症的所有患者都应该评估潜在的原因，包括与药物相关的细胞破坏或疾病进展；对于无明显原因可以确定的患者，应当考虑自身免疫病因并行相关检查。

一般来说，不明原因血细胞减少的患者应该转诊至血液科评估。