免疫治疗发展受阻？不！它还有新的可能丨WCLC 2019
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提高免疫检查点抑制剂的有效率，是全世界科学家和医生不懈努力的目标。
在国际肺癌研究协会（IASLC）第20届世界肺癌大会（WCLC）中国日专场上，来自西班牙马德里大学医院的Luis Paz-Ares教授带了来题目为《NEW ERA BEYOND PD-1/PD-L1》的讲座，分享了目前PD-1/PD-L1的局限性和研究进展。免疫检查点抑制剂单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)可改善患者获益。例如，在KEYNOTE-001研究中[1]，5年的数据显示，帕博利珠单抗单药治疗NSCLC患者安全有效，可显著提高晚期NSCLC患者的总生存期（OS）。患者5年OS显著提高，且PD-L1高表达患者的获益最大。这表明，PD-1/PD-L1单药使用可以在一些患者中获益。在联合疗法上，免疫检查点抑制剂联合化疗的方法也给一些NSCLC患者带来了获益。KEYNOTE-189研究[2]结果显示，对于既往未接受过任何全身治疗的转移性非鳞NSCLC患者，帕博利珠单抗联合化疗组的无进展生存期（PFS）和OS较单用化疗组显著延长。可以看出，在过去几年中，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1（以及CTLA-4）已经改变了肺癌的诊疗前景，并很大程度上改善了患者的获益。然而，并非所有肺癌患者都对免疫检查点抑制剂有反应，实际上只有约15%-20％的患者能够长期存活，这反映了免疫检查点抑制剂的复杂性和肿瘤耐药性。为了拓宽肺癌免疫治疗的可能性，我们需要探索PD-1/PD-L1之外的免疫检查点，测试免疫检查点抑制剂和更常规治疗的新型组合策略，并增加生物标记物的预测潜力以优化指导临床实践。免疫治疗相关不良事件（irAE）是免疫治疗中患者比较关注的问题。在免疫治疗中，最常见的irAE发生部位是胃肠道，内分泌腺和皮肤。大多数毒性作用是可逆的，但也可能由于严重的irAE发生心肌炎和肺炎从而引起的死亡。irAE问题尤其需要为多学科协作管理并计划确定最佳策略。在一项免疫疗法用于晚期自身免疫性疾病NSCLC患者的研究中，是否存在自身免疫性疾病对患者OS影响不大，但在晚期自身免疫性疾病NSCLC患者中，irAE较多，给患者带来了一定的影响。irAE限制了免疫检查点抑制剂在肿瘤患者中的广泛应用。而irAE的病理生理学常常是未知的，但可能与打破免疫稳态的平衡有关。
对此，有学者表示，卡那单抗（canakinumab）可降低肺癌患者的死亡率。在CANTOS研究[3]中，canakinumab可以将肺癌死亡率降低77%，同时，肺癌发生率降低了67%。
除了降低不良反应，我们还可以使用或者结合其他治疗手段，来提高治疗的有效率。为了在用药之前就把更可能从PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂中获益的患者挑选出来。学术界开发出众多的预测标志物，如：PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB检测、微卫星不稳定性（MSI）、错配修复缺陷（dMMR）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。在STK11和/或KEAP1突变的非鳞状NSCLC患者中加入PD-1单抗后进行化疗[4]，并对患者进行TMB检测，结果显示：未突变STK11/ KEAP1患者亚组中，高TMB组的PFS为12.4m，低TMB组的PFS为4.5月；STK11和/或KEAP1突变的患者亚组中，高TMB组的PFS为4.1月，低TMB组的PFS为3.6月。而在OS上，高TMB组也显示出了更多优势。STK11和/或KEAP1改变重新定义了NSCLC患者亚组，由此预测，可以建立有效抗肿瘤免疫治疗的新策略：在STK11和/或KEAP1基因组改变的患者中，运用TMB检测作为筛选患者标准的的免疫治疗策略。
PD-1/PD-L1单药治疗的效果是有限的，但当它联合其他治疗方案时，便为肿瘤患者带来了新的生存契机。M7824是一种新型的双功能融合蛋白[5]，该蛋白由靶向PD-L1蛋白的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体和人类转化生长因子-β（TGF-β）受体II型融合而成。这种双功能蛋白既能抑制PD-L1蛋白配体，又能抑制TGF-β通路，能促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。并且，同时靶向这两个系统或可克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。接受免疫疗法后，一些患者在治疗初期便产生了耐药性，而靶向IL-2和IL-15R βγ共享通路的药物可诱导某些癌症获得完全缓解和持久性反应。John M Wrangle[5]等人对该药物联合PD-1免疫疗法用于NSCLC患者的安全性、耐受性和活性进行评估。研究结果显示，ALT-803联合纳武利尤单抗用于NSCLC患者安全性可接受。采用PD-1单克隆抗体治疗的复发性或难治性疾病NSCLC患者，补充ALT-803（IL-15强激动剂）治疗后的临床活性，提示ALT-803联合纳武利尤单抗或许可成为NSCLC患者的新的有效治疗方案。可以看出，联合疗法给肿瘤患者带来了新的希望。Luis Paz-Ares教授表示，未来，在联合疗法上，我们还应该仔细探索有效和安全的治疗剂量、药剂的排序、适当的时间等。同时，还需要研究放疗或靶向治疗与免疫系统之间相互作用的深层机制。参考文献
[1]Garon EB, et al. Abstract LBA9015. Presented at: ASCO Annual Meeting; May 31-June 4, 2019; Chicago.
[2]Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med April 16,2018[3]Ridker,PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients withatherosclerosis:exploratory results from a randomised, double-blindplacebo-controlled trial. The Lancet. 2017;S0140-6736(17)32247-X.[4]Ferdinandos Skoulidis,Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy. Nature Reviews Cancervolume 2019,19, 495–509[5]John M Wrangle，et al.ALT-803,an IL-15 superagonist,in combination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer:a non-randomised,open-label,phase 1b trial.The Lancet Oncology. April 05，2018本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界WCLC报道组（Sunny）
责任编辑：Sharon
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