化疗所致血小板减少症 ( CIT ) 是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制机制，尤其是对巨核系细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数低于正常值的一种最常见的肿瘤治疗并发症，是临床常见的血液学毒性反应。
化疗导致 CIT：作用于血小板生成和凋亡的不同环节
放化疗导致 CIT：除化疗因素外，还要考虑放射造成造血干细胞凋亡、分化异常、老化、造血微环境
美国最新一项关于 215,508 例淋巴瘤和实体瘤化疗患者的真实世界数据回顾分析发现，CIT 整体发生率为 9.7%，其中以含吉西他滨和铂类发生率较高。
美国最新一项实体瘤化疗患者的真实世界数据回顾分析发现，超过 2/3 CIT 发生在院外。
因此，一方面需要临床医生明确 CIT 时间特点，做好高风险人群的预防，另一方面患者重视院外 CIT 风险，定期监测血常规，此外，护士开展 CIT 健康教育，做好血小板监测制度化。
参考文献
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中国实验血液学杂志，2014，22（5）
在说治疗之前，需要说明的是，虽然化疗诱导的血小板减少症（CIT）在临床上已经是一个比较常见的肿瘤治疗相关并发症，但并不是所有的 CIT 都需要干预。
只有那些使出血风险增加的、「有意义」的 CIT 才需要干预，简单的以血小板水平为判断标准，就是 75×109/L，一般只有低于这个水平才给予 IL-11 等细胞因子治疗。主要的治疗选择包括促血小板生长因子，以及在严重血小板减少情况下的血小板成分输血。
1
促血小板生长因子
目前国内临床应用的刺激血小板生长的细胞因子主要包括白介素-11（IL-11）和促血小板生成素（TPO）。
1. IL-11 应如何使用？不良反应有哪些？
临床研究显示：IL-11 可以缩短 CIT
的持续时间、减轻 CIT 的严重程度、减少血小板的输注需求，是目前唯一一个被美国 FDA 批准用于 CIT
的细胞因子。一般建议在化疗后开始应用，每日一次皮下注射，连续应用 7 到 10 天，直至血小板恢复至 50×109/L 以上。
血小板的峰值一般是在 IL-11 用药的
14 天之后。但 IL-11 的作用是有限的，对于轻度及中度的 CIT 尚可发挥作用，对于重度的
CIT（血小板＜20×109/L）似乎就无能为力了。此外，还要注意 IL-11
的主要不良反应，尤其是水钠潴留和房性心律失常，所以，对于有水钠潴留、充血性心力衰竭、房性心律失常的患者，尤其是老年人，应用要慎重、密切观察不良反应的发生。
2. TPO 应如何使用？
TPO
是比较有针对性的作用于巨核细胞系列的一个细胞因子，前期的临床试验显示，它同样可以提升血小板的水平，缩短血小板减少持续的时间，减少血小板输注的需求。TPO
推荐在化疗后应用，剂量 300U/Kg，皮下注射，每日一次，连续用药 14 天。血小板的升高一般在一周之后，血小板的高峰大多出现在用药后的第
10～14 天之后。用药期间要监测血常规。
3. MGDF 是什么？疗效如何？
另一个促血小板生长因子是截取 TPO
的功能片段得到的巨核细胞衍生生长因子（MGDF），将其进一步修饰得到了聚乙二醇化重组人巨核细胞衍生生长因子
(PEG-rHuMGDF)。本来人们对其疗效抱着美好的期望，但事与愿违，国外一项关于 PEG-rHuMGDF
的研究显示，一些人在用药后诱导了抗体的产生，这些抗体可以和内源性的 TPO 发生交叉反应，进而导致较长时间的血小板减少。这一不良反应导致包括
MGDF 和 TPO 在内的临床研究均被叫停，所以如前所述，到目前为止在美国只有 IL-11 被 FDA 批准用于 CIT。
4. TPO 受体激动剂应用现状如何？
MGDF
的这一不良反应，在一定程度上促进了 TPO
受体激动剂的研究，主要包括罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）两个药。目前，一些小规模的临床研究显示：罗米司亭和艾曲波帕可以减轻
CIT
中血小板减低的程度及持续时间，减少血小板输注需求，保障化疗的进行，不良反应可耐受。但不论罗米司亭还是艾曲波帕，都还需要在更大规模的临床研究中获得充足的证据以推荐用于
CIT。
近些年，国内外出了一系列关于促血小板生长因子在
CIT 中应用的指南和专家共识，但我们需要对这些升血小板制剂的作用有一个客观的认识。相对于 G-CSF 和 EPO，不管是 IL-11 还是
TPO，它们的作用都偏弱一些，起效时间偏晚，大多在一周之后。所以，用了几天的 IL-11 或
TPO，一查血常规，发现血小板水平没有明显的升高，就不要太失望了。
对于严重的血小板减少，当然是输血小板更「给力」！
2
血小板输注
因为目前的促血小板生长因子不太「争气」，所以血小板输注一直在 CIT 的处理中占有重要的地位。好在「有意义」的 CIT 发生率比较低，即便发生，持续时间一般比较短，大多数通过输注血小板可以得到解决。
1. 血小板输注的阈值是多少？
对于化疗后的血小板减少，输注血小板是最快、最直接的处理。在很长一段时间，临床上是以血小板计数<20×109/L
作为血小板输注阈值的。这个阈值的确定，有其特殊的历史背景，比如：当时的血小板计数可能不够准确、急诊血小板输注不如现在便捷、血小板减少合并感染的患者常用阿司匹林退热、合并感染的治疗手段远没有目前丰富和高效。在这种背景下，设定一个较高的阈值以保证患者的安全是合理的。这样，在你预约血小板后，即使当时不能立即输注，你也可以「从容地等待」，不至于太被动。
近年一系列循证医学证据显示：将阈值降到
10×109/L 并没有增加严重出血的风险，却可以降低输血相关不良反应发生率和治疗成本，所以，目前多以 10×109/L
作为预防性血小板输注的阈值。有人估算过，这个水平的血小板大概可以满足一个人 24 小时的「止血需求」。
但需要注意的是，10×109/L
是一个血小板「预防性输注」的阈值，在患者没有活动性出血及相关危险因素时，以此标准作为预防性输注阈值是安全的。但如果患者存在
DIC、发热、感染、脓毒症、脾大、应用抗生素等「危险因素」时，体内血小板的消耗增加，10×109/L
水平的血小板不能满足机体的「止血需求」，需要提高预防性血小板输注的阈值至 20×109/L。
2. 如何灵活掌握阈值？
当然，血小板输注阈值要灵活掌握。接受强烈化疗的膀胱癌患者，即便没有上面说的危险因素，因病变的特殊部位，容易出血，血小板输注阈值也应该提升至 20×109/L。
再比如，即便是血小板在 10～20×109/L 以上，如果是在星期五，并且根据经验（主要是化疗方案的用药和血小板减少发生的时间），患者血小板仍处于下降的趋势，为了安全的度过一个长周末，此时给予血小板输注也是合理的。
当有活动性出血时，甚至 20×109/L 水平的血小板都不能满足机体的止血需要，根据出血的具体部位（呼吸道、消化道、中枢神经系统），需要将输注阈值提高到更高的水平。
临床情况永远是复杂多变的，指南不可能覆盖所有的临床情况，患者也不会按照指南来患病，即使一个简单的血小板输注，有一些特殊的问题也是需要做些了解的。
3. RH 阴性患者如何输注血小板？
对于 RH 阴性患者，最好输注 RH
阴性的血小板，但「熊猫血型」的血小板获得无疑难度很大，所以输注 RH
阳性的血小板也是可以考虑的。但对于女性，尤其是有生育要求的女性患者，如果需要输注 RH
阳性血小板，需要在输血前作「预处理」，这涉及了比较复杂的问题，如果你不想某一天被患者揪着去法院的话，请记着 RH
阴性患者输血小板之前要咨询输血科医师。
4. 非同型血小板如何输注？
即非 ABO
血型相合的血小板输注。在血源永远紧张的背景下，血小板的保存期限又只有 5
天，紧急情况下的非同型输注是某一时刻我们需要面对的问题。血小板非同型输注在某些特殊情况下是可以考虑的，但同样涉及一系列的问题，所以不要自作主张，同样要记着咨询输血科医生。
5. 血小板输注无效怎么办？
如果连续两次输注血小板后，血小板水平并没有显著的升高的话，就需要警惕血小板输注无效了。关于「血小板输注无效」，有相关的计算公式可以协助判断，但这些公式大多数要获得输血前及输血后某一特定时间的血小板水平以及输注的血小板剂量，在实际的临床工作中，操作性差，所以临床上多是一种经验判断。
血小板输注无效的原因，是机体产生了针对血小板表面 HLA 抗原的同种异体免疫反应，解决的措施，主要是输注 HLA 配型血小板。血小板输注无效多发生在反复输注血小板之后，根本的预防措施，是减少不必要的血小板输注。
综上，当遇到一位肿瘤患者化疗后出现血小板减少时，首先要考虑 CIT，但需要谨慎的除外骨髓转移癌、弥散性血管内凝血等其他导致血小板减少的原因。TPO 和 IL-11 都是目前可供选择的用于 CIT 的药物，但他们起效慢，对于严重的 CIT，要考虑输注血小板。
肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）已经成为临床常见并发症，CIT常导致出血、感染，进而造成化疗减量、延期、终止，影响化疗等其他抗肿瘤治疗按时足量进行，影响疗效。因此有效治疗CIT是临床医生不得不面对的重要问题。临床上常用升血小板药物血小板生成素（rhTPO）能够快速、有效地提升血小板，减少CIT的发生。当我们回归到rhTPO的使用方法上，我们发现早期和足量程使用rhTPO同样重要。一项关于rhTPO应用方案的研究[size=13.3333px]【1】发现，早期应用rhTPO可以有效预防CIT。rhTPO的使用剂量也和CIT的发生率密切相关，目前已有多项研究发现足量使用rhTPO可以减少CIT的发生率。
1. CIT和化疗方案有很大关系并影响化疗进程
一项评估实体瘤患者化疗相关性贫血和血小板减少症以及因此发生化疗延期的发生率的分析（n= 47159），结果显示，各种化疗方案均可导致CIT，其中含吉西他滨及铂类为主的化疗方案更容易发生CIT，且容易发生3、4度CIT（图1）。
血小板减少影响化疗进程。另一项分析研究调查了609名患有CIT的实体瘤和淋巴瘤患者（化疗周期>1200个），结果发现在影响化疗进程的联合因素中，血小板减少占到了87%（图2）。
2．rhTPO可显著增高血小板水平，早期使用效果更佳
rhTPO能强效升高患者血小板水平。一项随机、对照研究，纳入放化疗所致血小板减少症患者 30 例，其中治疗组 20 例给予 rhTPO治疗，实验组给予口服药物或自身恢复。结果显示rhTPO显著改善血小板水平，缩短患者血小板恢复正常水平时间。（图3、图4）
生理状态下从巨核细胞形成到成熟血小板释放需要约5-8天，而rhTPO全过程作用于血小板的生成，包括早期巨核细胞系祖细胞，中期的巨核细胞分化和增殖，但不能加快血小板从成熟巨核细胞的释放，因此rhTPO不可能在短时间内将血小板计数升高，rhTPO升高血小板的峰值在用药后10-14天出现。（图5）
血小板和体内TPO的关系
早期使用rhTPO，增加血小板效果更佳。一项随机对照研究，纳入肉瘤患者使用AI（多柔比星，90mg／m2
IV d0-2，异环磷酰胺，10g/m2 3h IV d0）方案治疗73例
，在不同时期给予rhTPO治疗，观察患者动态血小板水平。发现在化疗开始前5天（cycel 2: d-5,4 (1.2ug)
)注射rhTPO，升血小板效果更佳。结果显示，早期给予rhTPO治疗能显著提高升血小板最低值水平，缩短血小板减少的持续时间。（图6）
3．足量使用rhTPO能有效升高血小板水平，降低CIT发生率
一项观察重组人血小板生成素临床耐受性试验，纳入27名正常人，随机分组，分别单次皮下注射rhTPO
0.25、0.5、1.0、2.0μg/kg，动态观察血象、血小板聚集等21天。结果显示，rhTPO快速升高血小板，且其升高血小板作用呈剂量依赖性（图7）。因此，我们在使用rhTPO进行治疗时，若疗效不佳，我们可能需要更多地审视一下rhTPO使用方法及病人自身原因。足剂量早期使用rhTPO，让更多的患者获益。
【病例分析】
病例1：血小板下降速率过快，足剂量使用rhTPO可快速、显著提升血小板水平CIT。
一名直肠癌患者，70KG，在给予XELOX方案化疗时出现血小板急速下降。为迅速挽回血小板下降趋势，结合患者体重，给予患者rhTPO*2支/天，连续使用5天。结果显示患者血小板水平迅速、显著提升。（图8）
病例2：起始治疗时血小板过低，足剂量使用rhTPO可迅速、有效升高血小板水平
一名直肠癌患者，行DT5000cGy/Fx25方案放疗时出现初始血小板水平极低，现给予患者rhTPO*2支/天，连续使用5天。结果显示患者血小板水平迅速、显著提升（图9）。血小板起效时间和起效高峰前提。
图9
在临床治疗过程中，因化疗导致的血小板水平迅速降低，或血小板水平极低的情况并不少见。同时，在使用rhTPO治疗CIT的过程中，也常常出现效果不佳的情况。对此，我们应当思考是否是rhTPO的使用时间过晚或rhTPO的使用剂量不足造成的。临床医生应该预防性、足量使用rhTPO，以快速、有效的升高血小板水平，减少化疗延期、停止，提高肿瘤患者生存率和生存质量。
CIT专家共识将CIT人群分为两种：有出血高风险的CIT患者和没有出血高风险的CIT患者。出血高风险因素包括：既往有出血史；化疗前血小板计数＜75×109/L；接受含铂类、吉西他滨、蒽环类等药物的化疗；骨髓浸润所造成的血小板减少；体能评分≥2；既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等造血骨的大范围放疗等。有CIT出血高风险因素患者，需要早期预防。但是，目前国外指南和共识并没有明确哪种高风险因素对出血高风险的预测作用更强，即各出血高风险因素所占权重并不明确。需要我们做一个权重的预测模型，来预测CIT的出血风险，以便更好的指导临床规范用药。
参考文献【1】J Clin Oncol.2003 Aug 15;21(16):3158-67
