2019 WCLC | 揭秘：中国人群小细胞肺癌的分子特征
2019年，国际肺癌研究协会(IASLC)主办第20届世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）于2019年9月7-10日在西班牙巴塞罗那召开。今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”。会议期间公布了多项重磅研究数据，口头报道中有两项研究是关于小细胞肺癌（SCLC）的分子学特征和相关亚型，或为这一难治性肿瘤的药物研发提供新思路：
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞肺癌（SCLC）是侵袭性神经内分泌癌，在临床、组织病理学、形态学和基因组学特征上可能存在重叠。这两种亚型之间的分子特征尚未得到很好的阐明，而导致其最佳临床治疗策略的不确定性。
31个LCNEC、35个SCLC、14个类癌和22个非典型类癌的FFPE样品在经CLIA认证的测序实验室中使用520个癌症相关基因组检测进行测序，平均测序深度为1385X。
结果显示，与类癌组相比，LCNEC和SCLC亚组的TP53突变率较高（P <0.001，P <0.001）。与LCNEC（P <0.001，P = 0.014）和类癌（P <0.001，P = 0.018）相比，SCLC患者的RB1突变率、PIK3CA突变率更高。此外，SCLC亚组中的LRP1B、FAT1、PRKDC、PIK3CA、NOTCH1、SPTA1和EPHA3的突变率明显高于类癌。在83％（29/35）的SCLC患者中会同时出现TP53和RB1突变，与之对比，仅在32.3％（10/31）的LCNEC患者中会同时出现这两种突变（图1）。
研究者进一步分析了KEGG相关信号通路的突变分布情况，并发现LCNEC患者中HIF-1和Notch信号通路中的相关突变频率低于SCLC（P = 0.032，P = 0.025）。拷贝数变异（CNV）分析显示，LCNEC和SCLC中的拷贝数变化均显著高于类癌（P <0.001，P <0.001）和非典型类癌（P = 0.010，P = 0.028）。肿瘤突变负荷（TMB）分析显示，LCNEC（12.7 / Mb）和SCLC（11.9 / Mb）患者中的TMB水平较高，显著高于类癌（2.4 / Mb，P <0.001，P <0.001）和非典型类癌（5.6 / Mb，P = 0.003，P = 0.009）。
研究结果显示了神经内分泌癌四种亚型的基因组特征差异。与SCLC相比，LCNEC患者的RB1、PIK3CA、HIF-1以及Notch信号通路的相关突变率较低。此外，LCNEC和SCLC患者的拷贝数变化和TMB水平显著高于类癌和非典型类癌。
SCLC占所有肺癌类型的15％，SCLC是一种侵袭性较高的恶性肿瘤，临床结局较差，部分原因可能是未能较好地阐明预测其独特、可靶向基因的生物标志物。最近有研究已经开始通过揭秘肿瘤间异质性，比如DNA损伤应答、EMT和神经内分泌（NE）状态等特征来定义SCLC的分子亚型。但是，由这些特征定义的亚型是否可预测对癌症的应答和作为患者的筛选标准还不清楚。
利用来自81个SCLC肿瘤组织样本和62个SCLC细胞系样本的RNAseq数据，应用非负矩阵分解（NMF）来优化由转录定义的亚组。对反相蛋白阵列(RPPA)和药物反应数据进行分析，比较亚组间的特征。使用CDX模型在体内验证亚组分析，同时，CDX模型的单细胞RNAseq（scRNAseq）评估亚组间的瘤内异质性。
结果显示，在SCLC肿瘤样本和细胞系中鉴定出四类生物学上不同的亚组，它们各自几乎可通过转录因子ASCL1（SCLC-A，36％）、NEUROD1（SCLC-N，31％）和POU2F3（SCLC-P，16％）的表达来定义，还包括由缺少上述三种（SCLC-炎症/间充质，或SCLC-IM，17％）基因定义的亚组。
SCLC-A是神经内分泌上皮肿瘤，对包括BCL-2抑制剂在内的药物易感。SCLC-N是神经内分泌、高cMYC水平肿瘤，对非间质和非上皮类的Aurora激酶抑制剂易感。SCLC-P是非神经内分泌的上皮肿瘤，对PARP抑制剂和核苷类似物较敏感。SCLC-IM是由间质细胞、非神经内分泌肿瘤细胞组成，且免疫检查点相关基因高表达，STING相关基因、炎症因子标志物可能代表这类肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。scRNAseq揭示了各亚组的肿瘤内异质性，或可为药物耐药性提供新思路。
根据三类转录因子表达的差异，可将SCLC分为四种分子亚型。这些亚型反映了潜在的基础生物学机制，并发现可能对一系列药物敏感。虽然肿瘤单个细胞的亚型的异质性较均匀，但不同亚型的罕见细胞（或代表不同的亚型）以及治疗后细胞的重新分布或提示亚型的转换，或者是耐药机制之一。
1. OA03.05. Characterization of Genomic Alterations in Chinese LCNEC and SCLC via Comprehensive Genomic Profiling 2. OA03.06 - ASCL1, NEUROD1, and POU2F3 Drive Distinct Subtypes of Small Cell Lung Cancer with Unique Therapeutic Vulnerabilities
