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    肺肉瘤样癌文献荟萃
    • tom 2019-07-19 00:26 00:26 华为
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    1. 肺肉瘤样癌的病理表现及预后


    研究背景:肺肉瘤样癌(PSC)是非小细胞肺癌(NSCLC)的一种非常罕见的亚型。由于这类肿瘤的相对罕见,导致开展针对PSC的病理学特征和预后的研究甚为困难。鉴于此,来自意大利的Lococo等开展了一项多中心研究,研究结果发表在近期的Ann Thorac Surg杂志上。


    研究方法:该研究纳入2003年1月-2013年12月间5个医疗机构接受外科手术切除的PSC患者148例,回顾性分析这些患者的手术方式,病理学表现、临床结果和随访数据。研究者采用Kaplan-Meier,log-rank检验和Cox回归分析进行统计学分析。


    研究结果:该研究发现,患者的平均年龄为66.6±9.9岁,男女比例为120:28,分别为。142例(96%)患者接受手术切除(全肺切除8例,双肺叶切除132例,以及亚肺叶切除8例)。病理分期:I期36例(24%),Ⅱ期69例(47%),III期33例(22%),以及Ⅳ期10例(7%)。“双成分性肿瘤”(PSC和非小细胞肺癌成分)77例(52%)。


    研究者发现手术标本中血管栓子的发生率较高(共占68%,其中57%为病理 I期肿瘤),30%的病例存在淋巴管栓子(5%为病理 I期肿瘤)。总体的中位生存时间为19个月和5年长期生存率(LTS)为12.6%(LTS,16.3%为病理 Ⅰ期)。


    手术治疗后远处复发较为常见为81%,即使是R0切除的病理 I期肿瘤(62%)。多变量生存分析表明R +切除(HR 12.3;95%的置信区间[CI],3.67-41.28;P<0.0001),病理分期较晚(HR,5.75;95%CI,2.55-12.98;P< 0.0001)和存在血管栓子(HR 1.67;95%CI,1.05-2.67;p=0.0327)为预后的独立危险因素。


    结论:该研究表明PSCs恶性程度较高且具有较高的转移潜能,即便在早期阶段亦是如此。R+切除,病理 TNM状态和血管栓子是其预后的独立危险因素。


    原文题目:Pathologic Findings and Long-Term Results After Surgical Treatment for Pulmonary Sarcomatoid Tumors: A Multicenter Analysis



    2. KRAS突变的肺肉瘤样癌患者预后较差


    肺肉瘤样癌 (PSC)是一种罕见且恶性程度较高的非小细胞肺癌,其治方案有限。由于这类肿瘤的相对罕见,导致对PSC的分子生物学特征的研究甚为困难。然而,随着精准治疗的发展,对各大肿瘤分子和遗传特征的研究已成为至关重要的一步。


    为了进一步了PSC患者分子生物学特性对PSC患者预后的影响来自意大利的Lococo等开展了一项研究,研究结果发表在近期的J Thorac Oncol杂志上。


    该研究采用新一代测序分析49例手术切除的非小细胞肺癌患者的标本,研究具有潜在临床意义的26个基因。研究者分析遗传表达图谱以及基因突变对肺癌患者预后的影响和临床病理特征的相关性。


    该研究纳入发现13个基因中存在55个体细胞突变。39例PSC(80%)至少存在一个突变。总的来说,存在基因突变的患者预后较没有突变的PSC患者差。


    特别是存在KRAS突变(单纯KRAS突变或合并TP53突变)的患者生存率明显降低,且与局部复发转移相关。最后,研究者比较了TCGA的数据结果显示,PSC突变普与吸烟型肺腺癌类似。

    图:13个突变基因的详细情况


    总的来说,该研究为PSC患者的基因突变普提供了更为详细的资料,且首次证实存在KRAS突变的PSC预后较差且可能恶性程度更高。


    原文题目:Deep-sequencing analysis reveals that KRAS mutation is a marker of poor prognosis in pulmonarysarcomatoid carcinoma patients.



    3. 肺肉瘤样癌的预后分析

    肺肉瘤样癌(PSC)是一种罕见的恶性肿瘤,以往的研究报道的发病率为所有肺部恶性肿瘤的0.1-4.7%。Ro等于1992年将其命名为“肉瘤样癌”。2004年,WHO分类将肉瘤样癌定义为一组低分化非小细胞肺癌(NSCLC),包含肉瘤或肉瘤样成分。分为5个亚型:癌肉瘤,梭形细胞癌,多形性癌,巨细胞癌和肺母细胞瘤。


    由于PSC罕见,其实际临床特点与预后的相关性存在有争议。目前比较公认的观点认为,PSC较其他类型的非小细胞肺癌预后差,即使早期诊断,但也有研究发现并无明显差异。鉴于此,来自中大肿瘤医院的梁颖教授等人开展了一项研究,研究结果发表在Am J Clin Oncol 杂志上。


    该研究共纳入69例PSC的临床病理资料,评估其长期随访结果。研究者分析肺肉瘤样癌的临床特征,免疫组化特征,表皮生长因子受体突变状态,K-ras基因突变状态,及其治疗方案和预后。


    该研究发现,PSC主要发生于年轻男性患者,且大部分有吸烟史。大部分患者接受多学科综合治疗,且未早期。平均存活时间为19.1月,5年存活率为17.4%。患者无远处转移,正常或较高的体重指数(大于等于18.5),血红蛋白正常,肿瘤较小(小于等于4cm),以及完全手术切除,总生存期较好(P<0.05)。多形性癌患者预后更差。在Cox回归模型分析表明M分期,病理分型和完整切除是独立的预后因素(P<0.05)。


    小编寄语:PSC是一种独特的肺部恶性肿瘤,预后较差。完全切除患者预后较好,这可能与这部分患者为早期患者相关。早期患者无论是新辅助,还是术后辅助化疗均可提高患者生存率。然而,该研究为回顾性研究,且样本量小研究结果可能需要谨慎解读。未来需要开展多中心协作,以确定最佳的治疗方案。


    同时该研究对11例患者开展了EGFR突变检测,均为野生型。2例进行K-RAS突变检测,1例存在K-ras突变。最近,JCO关于肉瘤样癌的研究表明MET突变可能有望成为其靶向治疗的潜在靶点。


    原文题目:Characteristics and Prognostic Analysis of 69 Patients With Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma



    4. MET exon14缺失突变或可作为肺肉瘤样癌的潜在治疗靶点

    肉瘤样癌是肺癌的罕见亚型,且对化疗不敏感,预后较差。未了近一步探索肉瘤样癌的潜在治疗靶点,Liu等采用全外显子测序开展了一项研究,以检测已知的驱动基因在肉瘤样癌中的突变情况,并为寻找潜在的治疗靶点提供依据。研究结果发表在2016年的JCO杂志上。


    该研究共纳入41例病理确诊为肺肉瘤样癌的患者,常规检测EGFR、ALK、KRAS和BRAF基因的突变情况。其中36例标本符合基因检测要求,并对10例具有足够冰冻/石蜡包埋肿瘤标本及正常组织的患者采用全外显子测序进行深入探索,并将剩余的26例患者作为验证。


    10例探索性研究的患者中全外显子测序后挑选出15个基因,其中9个基因为已知的癌基因或抑癌基因:TP53(6/10),PIK3CA(2/10),MET(2/10),KRAS(2/10),STK11(1/10),SMARCA4(1/10),RB1(1/10),NOTCH1(1/10),MLL2(1/10);6个为新发现的突变基因:RASA1(2/10),CDH4(2/10),CDH7(2/10),LAMB4(3/10),SCAF1(2/10),LMTK2(2/10)。


    靶点筛查发现MET基因突变频率较高,MET基因突变主要发生在exon14,为编码MET蛋白跨膜区。研究者对MET基因exon14进行双向测序,发现26例验证患者存在6例MET exon14体细胞突变。MET exon14的突变率为22.2%(8/36)。MET exon14突变可导致转录后mRNA无exon14,从而产生蛋白异构体。


    MET exon14突变患者中,MET突变与其肺癌他驱动基因如EGFR、KRAS、BRAF、ALK互斥,但有1例患者同时存在PIK3CA突变。在8例MET突变患者中7例肿瘤组织中混有腺泡样腺癌成分。


    进一步研究者发现,MET抑制剂可对存在MET突变的肺癌细胞株的生长起抑制作用:研究者采用Crizotinib作用于METexon14突变的肺癌细胞株Hs746T,发现该肿瘤细胞的生长明显受到抑制,且其下游的Akt/MAPK信号蛋白表达下调。


    然而,研究者发现对于合并有MET exon14和PIK3CA突变的细胞株HCC827,Crizotinib的抑制作用并不明显。但同时使用crizotinib和PIK3CA抑制剂-GDC0941能有效抑制HCC827生长。


    最后研究者,在1例服用crizotinib的MET exon14突变的肉瘤样肺癌患者中得到了证实。患者在服用crizotinib后肿瘤明显缩小。


    所以该研究表明,MET突变导致exon14的转录后缺失在肺肉瘤样癌中较为常见,同时crizotinib治疗存在MET突变的肺肉瘤样癌提供了新的希望。但总的来说MET突变在肺肉瘤样癌中的比例还是很低,肺肉瘤样癌的治疗仍然任重而道远。


    原文题目:Next-Generation Sequencing of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma Reveals High Frequency of Actionable MET Gene Mutations.



    5. 肺肉瘤样癌的靶向治疗(来源:相似病友帮)


    什么是肉瘤样肺癌?

    肉瘤样肺癌(SARC)包括一组分化差的非小细胞肺肿瘤,肿瘤中需有肉瘤样分化成分或肉瘤成分。该病占所有恶性肺肿瘤 0.1%–1.3%,男性易感,吸烟者易感,诊断时平均年龄60岁,特征是快速生长、侵袭、复发与转移。早期 WHO 分类中 SARC 属于非小细胞肺癌,2004年起 WHO 分类中 SARC 包括 5 个亚型:多形性癌、纺锤形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。


    根据 2004 年 WHO 发布肺癌病理分类标准,肺肉瘤样癌为伴有肉瘤或肉瘤样组分的低分化癌,需根据特殊的形态学诊断。而部分病例,则需进一步免疫组化检测肉瘤成分中角蛋白(Keratin)和上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen)是否阳性,以确定该肿瘤为上皮分化。


    肺肉瘤样癌的特征

    无论诊断早晚,或转移与否,预后都很差;

    三分之二 的患者对传统化疗不敏感。因此,需要提高对肺肉瘤样癌的认识,以及新的治疗方法来提高肺肉瘤样癌患者的长期生存。


    肺肉瘤样癌的基因突变

    经过在Cosmic数据检索肺肉瘤样癌的基因突变情况,发现Cosmic数据库中该癌种的相关样本数据有48个,基因突变主要是KRAS(占比24%)、PIK3CA8%)和EGFR  4%),如下图所示:


    来自法国的 MarieWislez 医生等回顾性分析了外科手术切除的肺肉瘤样癌患者生存资料,并对以下相关病理学和生物学指标进行分析:免疫组化检测肿瘤组织 TTF1,P63,c-MET 和 ALK的表达,PAS 染色,FISH 技术检测 ALK 基因重排,PCR 检测EGFR,KRAS,HER2,BRAF,PIK3CA 和 MET 等基因突变情况。


    该研究共纳入 77 例肺肉瘤掩盖患者,中位年龄为 61 岁(53-69 岁)。组织学类型分别为多形性癌(78%),癌肉瘤(12%),巨细胞和 / 或梭型细胞癌(10%)。90% 的患者出现血管浸润。形态学和免疫组化显示41.5% 的肿瘤为腺癌来源,17% 为鳞癌来源,11.5% 为腺鳞癌来源,另 30% 则无法确定来源。


    Marie Wislez 医生的研究结果显示:31% 的患者 KRAS 突变,8% 的患者 PIK3CA 突变,3% 的患者 EGFR 突变,3% 的患者 MET 突变,未发现HER2,BRAF 突变,以及 ALK 重排患者。另外免疫组化显示 34% 的患者 c-MET 表达阳性,且与血管浸润相关。77 例患者 5 年总生存率为 29%,其中 I 期患者 5 年总生存率为 77%,II 期患者为 15%,III 期为 10%,IV期为 0%。(该研究数据与Cosmic数据库的基因突变是很一致的。)


    该研究通过多因素分析显示肿瘤 <50mm,淋巴结阴性,无壁层胸膜转移,无血管浸润,以及无鳞癌成分为预后较好的相关因素,其他指标则与生存无明显相关性。该研究还认为肺肉瘤样癌容易转移可能与血管浸润相关,另外 c-MET 表达与血管浸润的相关性提示 c-MET 可能存在促血管生成作用,90% 的肺肉瘤癌存在血管浸润提示抗血管生成可能对此类患者有效。


    靶向用药建议

    综合起来,肺肉瘤样癌的基因突变如果是 KRAS突变可以使用MEK抑制剂,如果是PIK3CA突变可以使用BKM120mTOR抑制剂等,如果是EGFR突变则可以使用TIKi类药物,靶向药物还是有思路的,但是关键点在于清楚地获知究竟是什么基因突变,这就需要借助二代测序技术了,由于KRASPIK3CAEGFRMET的基因突变频率加起来并不是100%,因此还有可能存在其他基因突变,也有相应靶向治疗措施的可能,所以最好不要只测这三个基因,而失去了其他的可能性。因此使用基因测序技术,也是可以使得这部分患者受益的。



    注:感谢浙江省台州医院胸外科的Rock整理及供稿!

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