http://infect.dxy.cn/article/498183
曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一种真菌病，可累及皮肤、黏膜、眼、鼻、支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼等多器官系统，严重者导致败血症，病例呈世界性分布。病原体曲霉菌属丝状真菌，是一种常见的条件致病性真菌，广泛分布于自然界，其感染者并不少见。时隔 8 年，美国感染病学会（IDSA）就曲霉菌病临床关注的热点问题，总结现有不同类型曲霉菌病相关证据，于近期发布了新版曲霉菌病诊治指南，替代 2008 旧版指南，旨在为临床医生诊治管理此病提供参考。该 2016 新版指南于近期发表在 Clinical Infectious Diseases 杂志上。现将主要内容简述如下。
流行病学与感染风险因素
1. 易感者如何预防曲霉菌病？何为易感人群？
（1）应将住院的异体造血干细胞移植（HSCT）接受者安置在受保护的环境中，以减少霉菌暴露机会（强烈推荐；证据级别低）。
（2）也应给予其他严重免疫功能低下的、易发生侵袭性曲霉菌病（IA）的高危患者相应防护措施，如急性白血病正在接受诱导/再诱导化疗方案治疗者（强烈推荐；证据级别低）。
（3）若住院无法提供防护病房的条件，推荐此类患者入住单独病房，且病房远离施工场地，也不允许将绿植或鲜花带入病房（强烈推荐；证据级别低）。
（4）建议对 IA 高危门诊患者采取合理防护措施，以减少霉菌暴露机会，包括避免园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地（强烈推荐；证据级别低）。
（5）白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测侵袭性霉菌感染。若发现霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生侵袭性霉菌感染，应当立即对医源性感染情况进行评估（强烈推荐；证据级别低）。
曲霉菌病的诊治
2. 如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？
（6）在临床实验室推广使用分子生物学诊断技术以前，推荐采集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与真菌培养。如果分离培养得到非典型菌株或考虑存在耐药，可采用分子生物学实验方法进行菌种鉴定（强烈推荐；证据级别低）。
（7）对于采用 PCR 法化验血检测 IA 尚存争议。
（8）建议临床医生根据个案情况谨慎使用 PCR 试剂盒检测感染，根据具体试剂盒方法学与检测特点解读化验结果。使用该方法诊断时，应结合其他诊断性检测结果及临床具体情况（强烈推荐；证据级别中等）。
（9）对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT），推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的半乳甘露聚糖（GM），作为诊断 IA 的精确标志物（强烈推荐；证据级别高）。
（10）不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液 GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测 GM（强烈推荐；证据级别高）。
（11）不建议对实体器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查 GM（强烈推荐；证据级别高）。
（12）推荐对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），使用血清试剂盒检测（1→3）-β-D-葡聚糖诊断 IA，但不具有曲霉菌特异性（强烈推荐；证据级别中等）。
（13）当临床怀疑侵袭性肺曲霉病（IPA）时，无论胸片结果如何，推荐行胸部 CT 扫描检查（强烈推荐；证据级别高）。
（14）不建议在行胸部 CT 扫描检查时常规使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。当结节或肿块靠近大血管时，推荐使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。
（15）建议在治疗至少 2 周以后行胸部 CT 扫描，以评估 IA 对治疗的反应；如果患者临床病情恶化，提示更早期进行 CT 评估（较弱推荐；证据级别低）。当结节靠近大血管时，可能需要更加频繁地监测（较弱推荐；证据级别低）。
（16）推荐对 IPA 疑似病例行 BAL 支气管镜检查（强烈推荐；证据级别中等）。患有重大合并症者不宜行 BAL 检查，如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板减少症。对于患有外周结节性病变者，BAL 回收量较低，应考虑行经皮或经支气管肺活检。推荐标准化 BAL 采集过程，并将 BAL 样本常规送检行真菌培养和细胞学检查，以及行以非培养法为基础的各项检查（如 GM）（强烈推荐；证据级别中等）。
3. 选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？
（17）两性霉素 B 脱氧胆酸盐及其脂质衍生物，是曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择（强烈推荐；证据级别中等）。
（18）对于长期中性粒细胞减少患者及肺移植接受者，可考虑使用两性霉素 B 雾化吸入制剂进行预防性治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（19）棘白菌素是补救治疗 IA 的有效药物（单用或联合用药），但不建议作为 IA 常规单药治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。
（20）多数患者可优选三唑类药物防治 IA（强烈推荐；证据级别高）。
（21）唑类用药者血药浓度达到稳态时，推荐进行治疗药物监测（TDM）（强烈推荐；证据级别中等）。
（22）临床医生应当了解唑类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）血清谷浓度及可能的药物交叉反应，如与环孢菌素、他克莫司和西罗莫司（及其他 CYP3A4 底物如酪氨酸蛋白激酶抑制剂）的相互作用，以优化疗效并避免潜在毒性作用（强烈推荐；证据级别中等）。
（23）多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药，可发挥药物协同或加强作用。然而，目前试验研究尚未得到确切结论（较弱推荐；证据级别低）。
（24）不建议在初始感染阶段对分离菌株常规抗真菌药敏试验，而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反应者或用于流行病学研究时的参考方法（强烈推荐；证据级别中等）。
4. 侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？
（25）推荐使用伏立康唑作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。
（26）对于强烈怀疑 IPA 的患者，有必要在进行诊断性评估的同时，尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。
（27）替代治疗用药包括两性霉素 B 脂质体（强烈推荐；证据级别中等）、艾沙康唑（强烈推荐；证据级别中等）或两性霉素 B 其他脂质制剂（较弱推荐；证据级别低）。
（28）对于确诊为 IPA 的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。
（29）不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。当唑类和多烯类抗真菌药禁用时，可使用棘白菌素（米卡芬净或卡泊芬净）治疗（较弱推荐；证据级别中等）。
（30）建议持续治疗 IPA 至少 6～12 周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据（强烈推荐；证据级别低）。
（31）对于成功治疗 IPA 且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗用来防止复发（强烈推荐；证据级别中等）。
（32）在可行的情况下，建议在抗曲霉菌治疗的过程中减少免疫抑制剂用量或不用药（强烈推荐；证据级别低）。
（33）对于确诊或疑似 IA 的患者，出现中性粒细胞减少可考虑给予细胞集落刺激因子（较弱推荐；证据级别低）。
（34）若中性粒细胞减少的 IA 患者行标准治疗无效，或预计该状态可能会持续超过 1 周，可考虑行粒细胞输血治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（35）对于慢性肉芽肿病患者，推荐使用重组γ-干扰素作为预防治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。
（36）对于病灶易于清除的患者，应当考虑手术治疗曲霉菌病（如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病）（强烈推荐；证据级别低）。
（37）IA 并非是欲行化疗或 HSCT 者的绝对禁忌症（强烈推荐；证据级别中等）。
（38）确诊为曲霉菌病后，在决策何时进行辅助化疗或 HSCT 时，应当综合考虑感染病专家、血液病专家/肿瘤学专家的意见。如果延迟治疗，必须权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重（强烈推荐；证据级别低）。
（39）推荐排除新发病原体感染，并根据患者病情进展速度、严重程度、感染范围及合并症情况，进行个体化治疗（强烈推荐；证据级别低）。补救治疗策略一般包括：更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术切除坏死病灶。
（40）在补救治疗时，可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案类别不同的抗真菌药（较弱推荐；证据级别中等）。
（41）对于正在接受某种抗真菌药治疗而因此表现出不良反应者，推荐改为替代类别的抗真菌药，或使用不会造成不良反应叠加的替代药物（强烈推荐；证据级别低）。
（42）补救治疗可选药物包括两性霉素 B 脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑类药物进行补救治疗时，应当综合考虑到之前抗真菌治疗影响、宿主因素、药代动力学及可能耐药性等多个因素（强烈推荐；证据级别中等）。
（43）特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行 GM 连续检测，以监测病情进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；证据级别中等）。
（44）关于使用（1→3）-β-D-葡聚糖预测 IA 患者结局，尚未广泛开展相关研究（强烈推荐；证据级别中等）。
（45）曲霉菌病患儿治疗同成人患者；但用药剂量有所不同，且一些抗真菌药物可用儿童剂量尚不清楚（强烈推荐；证据级别高）。
（46）气管-支气管曲霉菌病（TBA）出现真菌定植时，无需进行抗真菌治疗，除非患者有症状或处于免疫功能低下状态。治疗包括支气管镜去除黏液堵塞。若免疫功能低下患者存在侵袭性疾病无法根除的可能时，推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物（强烈推荐；证据级别中等）。
（47）支气管中心性肉芽肿病的治疗同变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）（强烈推荐；证据级别低）。
（48）TBA 出现侵袭性疾病时，可采用具有抗霉菌活性的三唑类药物或静脉给予两性霉素 B 脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。还建议在可行的情况下，尽量削弱或逆转免疫抑制状态，并对特定病例的气道病变行支气管镜清创（强烈推荐；证据级别低）。
（49）对于肺移植接受者，推荐全身性抗真菌治疗包括定植状态在内的 TBA。另外，对于 TBA 合并支气管吻合口缺血或缺血再灌注损伤者，采用两性霉素 B 吸入剂进行辅助治疗（强烈推荐；证据级别中等）。抗真菌治疗至少持续 3 个月，或直到完全清除 TBA 为止。
曲霉菌病的肺外管理
（50）推荐使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用两性霉素 B 脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（51）对于曲霉菌感染性眼内炎患者，推荐伏立康唑口服或静脉给药全身治疗+玻璃体内伏立康唑或两性霉素 B 脱氧胆酸盐局部给药治疗（强烈推荐；证据级别弱）。
（52）推荐治疗侵袭性曲霉菌感染性鼻窦炎时，既可采用手术治疗，也可采用两性霉素 B 脂质制剂或全身伏立康唑治疗，但当鼻窦存在曲霉菌真菌球时，只采用手术治疗。可能需要扩大鼻窦造口，以改善引流并预防复发（强烈推荐；证据级别中等）。
（53）对于曲霉菌感染性心内膜炎患者，推荐早期手术干预并联合抗真菌治疗，以防止发生栓塞并发症和瓣膜功能失代偿（强烈推荐；证据级别中等）。推荐初始治疗采用伏立康唑或两性霉素 B 脂质制剂（强烈推荐；证据级别低）。在手术置换感染受累瓣膜后，应考虑进行终身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（54）对于曲霉菌感染性骨髓炎和关节炎患者，在可行的情况下，建议进行手术干预联合伏立康唑治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（55）皮肤病变可能提示发生播散性感染，推荐使用伏立康唑治疗，此外还需评估感染的主要病灶（强烈推荐；证据级别低）。
（56）对于烧伤或大面积软组织创伤部位的曲霉菌病，建议进行手术清创联合抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（57）对于曲霉菌感染性腹膜炎患者，建议立即拔除腹膜透析导管，同时进行伏立康唑全身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（58）对于食管、胃肠道和肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑治疗并进行手术咨询，以预防并发症如出血、穿孔、梗阻或梗死（较弱推荐；证据级别低）。
（59）对于肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑或两性霉素 B 脂质制剂作为初始治疗用药。对于肝外、肝周胆道梗阻或局部病变耐药者，应考虑进行手术干预（较弱推荐；证据级别低）。
（60）对于肾曲霉病患者，建议采用药物治疗与泌尿系统管理相结合的方式治疗。一侧或双侧输尿管梗阻时，可能情况下应当进行减压处理，并局部给予两性霉素 B 脱氧胆酸。肾实质疾病最好使用伏立康唑治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（61）对于非侵袭性曲霉菌感染性外耳炎患者，应对外耳道进行彻底清洗，随后局部使用抗真菌药或硼酸治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（62）建议临床医生在治疗耳部 IA 时延长伏立康唑全身用药时间，一般可联合手术治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（63）对于曲霉菌感染性角膜炎患者，推荐使用 5% 那他霉素眼用混悬液或局部伏立康唑用药治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（64）对于非移植患者的曲霉菌感染性支气管炎，可对呼吸道分泌物（一般为痰液）检出曲霉菌进行诊断，采用 PCR 法结合 GM 检测比单纯培养法敏感度要高得多（较弱推荐；证据级别低）。
（65）建议在口服伊曲康唑或伏立康唑治疗时，进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。
侵袭性曲霉菌病的预防性治疗
5. 有哪些预防性治疗推荐方案、治疗适宜人群以及如何处理突破性感染？
（66）预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑（强烈推荐；证据级别高）、伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）和/或米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）。预防用卡泊芬净也可能有效（较弱推荐；证据级别低）。预防用伊曲康唑有效，但可能受限于药物吸收和耐受性限制（强烈推荐；证据级别中等）。三唑类药物不应与其他已知具有可能同样毒性的药物（如长春花碱）同时使用（强烈推荐；证据级别中等）。
（67）HSCT 接受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生 IA 的高风险，推荐采用泊沙康唑进行预防治疗（强烈推荐；证据级别高）。
（68）对于慢性免疫抑制的 GVHD 患者，推荐在整个免疫功能低下的期间持续进行抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。
（69）对于接受肺移植的患者，推荐在手术后进行抗真菌预防治疗，可采用全身三唑类用药如伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素 B 吸入制剂持续治疗 3 至 4 个月（强烈推荐；证据级别中等）。
（70）对于肺移植接受者，若肺移植前后发现存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植接受者，建议采用伏立康唑或伊曲康唑全身用药治疗，而不采用两性霉素 B 吸入制剂治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（71）对于肺移植接受者，若使用胸腺细胞免疫球蛋白、阿仑珠单抗或大剂量糖皮质激素进行免疫抑制强化治疗，推荐重新开始进行抗真菌预防治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（72）对于实体器官移植接受者，推荐在医疗结构感染流行病学和个体风险因素评估的基础上，制定预防治疗策略（强烈推荐；证据级别低）。
（73）对于突破性感染者，建议综合考虑感染进展速度、严重程度及当地流行病学情况，进行个体化治疗。原则上，推荐使用支气管镜和/或 CT 引导下肺周病变活检，进行积极而及时的确诊（较弱推荐；证据级别中等）。
6. 何时对患者进行经验性治疗？
（74）对于长期合并中性粒细胞减少的高危患者，若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗真菌治疗。可选抗真菌药物包括两性霉素 B 脂质制剂（强烈推荐；证据级别高）、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；证据级别高）或伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）。
（75）对于预计短期中性粒细胞减少者（持续时间＜10 天），不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征（强烈推荐；证据级别中等）。
（76）检测血清或 BAL 中的真菌标志物如 GM 或（1→3）-β-D-葡聚糖，有助于减少无症状或发热的高危患者接受不必要的抗真菌治疗比例（强烈推荐；证据级别中等）。
（77）对于强烈怀疑 IPA 的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（78）对于疑似或已确诊的突破性 IPA 患者，有关唑类药物预防性治疗或经验性抑制治疗的效果尚无临床试验数据证实，但建议可改用其他类别的药物进行治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（79）对于没有进行抗霉菌预防治疗的肺移植接受者，在术后 6 个月内或接受免疫抑制强化治疗避免排异反应的 3 个月内，若出现呼吸道曲霉菌无症状定植，建议先行抗霉菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。
（80）肺移植 6 个月以后，以及近期无免疫抑制强化治疗时，停用抗真菌治疗曲霉菌气道定植应慎重（较弱推荐；证据级别低）。
7. 如何处理慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？
（81）诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）要求满足以下条件：①慢性肺部症状、慢性肺病或进展性影像学异常，如空洞、胸膜增厚、空洞周围浸润及偶有真菌球；②曲霉菌 IgG 抗体升高或其他微生物学证据；③没有或少见免疫功能低下，通常合并一种或多种基础肺病。其中，曲霉菌 IgG 抗体检测是最灵敏的微生物学试验（强烈推荐；证据级别中等）。PCR 法检测痰液中曲霉菌比培养法更敏感（较弱推荐；证据级别中等）。
（82）CCPA 患者若无以下情形，可不进行抗真菌治疗，而是每 3～6 个月随访一次，即未合并肺部症状、无体重减轻或明显疲劳、肺功能无重大损伤或渐进性减弱（较弱推荐；证据级别低）。
（83）CCPA 患者、具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进行 6 个月的抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（84）口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑（强烈推荐；证据级别高）；对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物（强烈推荐；证据级别中等）。
（85）治疗咯血可采用以下方法，即口服氨甲环酸（较弱推荐；证据级别低）、支气管动脉栓塞（强烈推荐；证据级别中等）或抗真菌治疗以预防复发（强烈推荐；证据级别低）。采用上述方法治疗失败者，需进行手术切除（较弱推荐；证据级别中等）
（86）对于治疗失败者、三唑类耐药者和/或具有不良反应者，可给予米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）、卡泊芬净（较弱推荐；证据级别低）或两性霉素 B（较弱推荐；证据级别低）静脉给药有一定效果，疗程可能需要延长。
（87）对于病灶局限、药物治疗无效（包括广泛唑类耐药烟曲霉感染或支气管动脉栓塞下仍持续性咯血）者，可选用手术切除治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（88）对于疾病呈进展性、长期甚至需终生抗真菌治疗者，可能需要控制病情并持续检测药物毒性和耐药性（较弱推荐；证据级别低）。
（89）无症状单一曲霉肿患者，以及空洞大小在既往 6～24 个月无进展者，应当继续进行病情观察（强烈推荐；证据级别中等）。
（90）有症状者特别是严重咯血者，合并单一曲霉肿时，应当在没有禁忌症的情况下将其切除（强烈推荐；证据级别中等）。
（91）不常规要求围手术期/术后进行常规抗真菌治疗，但如果术中曲霉肿破裂风险中等，建议采用伏立康唑或棘白菌素预防曲霉菌脓胸（较弱推荐；证据级别低）。
（92）针对曲霉菌的 IgE 和总 IgE 水平升高，可确诊变应性支气管肺曲霉菌病，同时有助于筛查感染（强烈推荐；证据级别高）。
（93）对伴有支气管扩张症或黏液阻塞的有症状的哮喘患者，除了口服或吸入糖皮质激素治疗，建议还应口服伊曲康唑，并进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。
（94）对于囊性纤维化频繁发病和/或一秒用力呼气容积（FEV1）下降者，建议在治疗药物监测下采用口服伊曲康唑治疗，并尽量减少使用糖皮质激素。如果血药浓度不能达到治疗水平，要考虑使用其他抗霉菌唑类药物（较弱推荐；证据级别低）。
（95）患者存在鼻息肉伴嗜酸性粒细胞粘蛋白增多、黏液可见菌丝，同时血清抗曲霉菌 IgE 抗体阳性或皮肤点刺试验阳性者，推荐确诊为变应性真菌性鼻窦炎（强烈推荐；证据级别中等）。
（96）对于变应性真菌性鼻窦炎患者，推荐行息肉切除和鼻窦冲洗，以控制症状并诱导缓解，但容易复发（强烈推荐；证据级别中等）。
（97）推荐鼻子局部使用类固醇药物，以减轻症状并延长复发时间，特别是在手术后给药（强烈推荐；证据级别中等）。
（98）对于难治性感染和/或迅速复发者，建议口服三唑类药物抗真菌治疗，而该方法仅部分有效（较弱推荐；证据级别低）。
慢性肺曲霉菌病(CPA)是一种罕见的肺部疾病，指慢性肺部曲霉菌感染，病程超过3个月，常继发于其他呼吸系统疾病，欧洲有约240 000人罹患此病。随着CPA患病人数的逐渐增多，临床医师对该病的认识不断提高，关于CPA诊治的研究成果日益增多。近期，欧洲临床微生物学和感染性疾病联合会(ESCMID)、欧洲呼吸学会(ERS)合作，总结了关于CPA的前期研究成果，发布了CPA临床诊治指南[1]。CPA的临床诊疗指南较为少见，美国感染病学会(IDSA)曾于2000年提出了曲霉菌病的治疗共识，并在2008年进行了更新，此外尚无CPA临床指南发布。本指南针对CPA的定义、临床分型、实验室检查、影像学检查、诊断标准、治疗和随访进行了详尽的阐述，我们对其进行解读，旨在学习并分享关于CPA领域的最新成果，以指导临床诊疗。
推荐等级的强度(SoR)分为4级：A：强推荐应用；B：中等程度推荐应用；C：弱推荐应用；D：推荐反对应用。证据质量 (QoE)水平和证据来源分为3类：Ⅰ类：证据至少有一项来源于设计良好的随机对照试验；Ⅱ类：证据至少有一项来源于设计良好的临床试验，非随机队列或病例对照研究(病例最好来源于多个中心)；来源于多个时间序列，或来源于非对照研究的令人瞩目的结果；Ⅲ类：证据来源于权威专家的观点、临床经验、描述性个案研究或专家委员会的报告。
2.1 曲霉菌球(aspergilloma) 曲霉菌球是真菌球的形态学表现，几乎完全由真菌菌丝和细胞外基质构成。曲霉菌球是CPA的最具特征性的影像学特征，通常可以在胸部计算机断层扫描(CT)观察到，位于肺内或胸膜腔或扩张的支气管中。曲霉菌球是疾病晚期的表现，是沿空洞表面生长的真菌突入空洞腔内而形成的，几乎可见于所有形式的CPA。“空气新月症”也见于侵袭性肺曲霉菌病(IPA)，空腔内的物质是含有曲霉菌(或其他真菌)的梗死的肺组织，称之为“真菌性肺腐骨片”(mycotic lung sequestrum)更为贴切，主要见于免疫功能低下的患者。虽然曲霉菌球可高度提示CPA，但对CPA的诊断还需要其他信息来确定。
2.2 单发肺曲霉菌球(single /simple pulmonary aspergilloma) 单发肺曲霉菌球是指在单个肺空洞中含有一个单发真菌球，血清或微生物学证据提示曲霉菌感染，在非免疫功能低下的患者症状轻微或没有症状，随访至少3个月影像学没有任何进展。
2.3 慢性空洞性肺曲霉菌病(chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA) CCPA是CPA最常见的形式，既往称为复杂曲霉菌球，通常表现为1个或多个肺空洞，可为薄壁或厚壁，可包含1个或多个曲霉菌球，或空洞内含有不规则物质，血清学或微生物证据提示曲霉菌感染，具有显著的肺和(或)全身症状，炎症因子增高，随访3个月影像学进展明显，可出现新的空洞、空洞周边病变浸润范围扩大或肺纤维化增多。未经治疗，数年后这些空洞将不断扩大并融合，浸润周边组织或穿破胸膜，出现新的曲霉菌球或曲霉菌球消失。
2.4 慢性纤维化性肺曲霉菌病(chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA) CFPA往往是CCPA未经治疗逐渐发展而来的。广泛的肺纤维化累及至少两个肺叶伴有CCPA导致肺功能严重受损。严重的纤维化累及1个肺叶伴有1个空洞只能叫做CCPA侵及该肺叶。
2.5 曲霉菌结节(aspergillus nodule) 曲霉菌结节表现为1个或多个结节(<3 cm)，通常不出现空洞，是CPA的一种少见表现。其与结核球、肺癌、肺转移癌、隐球菌结节、球孢子菌病或其他罕见病原体相似，仅能通过组织学确诊。类风湿关节炎患者的肺部结节可以是单纯的风湿结节，也可以含有曲霉菌。如曲霉菌感染病变直径>3 cm，伴中心坏死，这时称之为“曲霉菌所致团块样病变”更为贴切。
2.6 亚急性侵袭性肺曲霉菌病(subacute invasive aspergillosis，SAIA) SAIA既往称之为慢性坏死性(chronic necrotising pulmonary aspergillosis，CNPA)或半侵袭性肺曲霉菌病。SAIA发生在轻微免疫功能低下或非常虚弱的患者，如糖尿病、营养不良、酗酒、高龄、长期使用激素或其他免疫抑制药物，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结缔组织病、放射治疗、非结核分枝杆菌(NTM)感染或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。SAIA与CCPA具有相似的临床和影像学特征，但进展相对更快，病程通常在1～3个月。SAIA的影像学特点包括空洞、结节、进展性实变伴有脓肿形成，组织学活检可见菌丝侵及肺组织，微生物学证实为侵袭性曲霉菌感染，血或呼吸道分泌物中曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM实验)阳性。
3.1 涂片与培养 因烟曲霉菌广泛存在于自然界，有其自身的致病特点，痰中检出烟曲霉菌不是诊断曲霉菌感染的依据。经支气管镜获得的样本检出烟曲霉感染的概率高于定植。痰或支气管镜标本显微镜下发现真菌菌丝强烈提示曲霉菌感染(AIII)。在发表的系列研究中真菌培养的阳性率为56%～81%(AII)。呼吸道样本在真菌特异性培养基培养较在细菌培养基培养的真菌产量更高，诊断敏感性更高。多个样本培养可增加变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)患者真菌培养的产量，也可能提高所有肺部真菌病真菌培养的产量。高容积培养、未稀释的呼吸道样本具有更高的曲霉菌产量。在抗真菌治疗期间培养阳性提示唑类药物耐药。
3.2 聚合酶链式反应(PCR) 分子生物学方法如PCR检测呼吸道分泌物内真菌比培养更为敏感(CII)。PCR信号强度越强，越提示感染并提示真菌负荷量较高。抗真菌治疗过程中检测到强PCR信号提示抗真菌药物耐药，直接检测关键耐药基因突变在技术上已成为可能。
3.3 GM实验 支气管肺泡灌洗液(BAL)中曲霉菌GM实验诊断CPA的敏感度和特异度分别为77.2%和77.0%(截点为0.4)，血清中分别为66.7%和63.5%(截点为0.7)。在另一项研究中，BAL中GM抗原检测的敏感度和特异度分别为85.7%和76.3%(截点为>0.5)。最近的一项研究中血清GM实验的敏感度仅为23% 。因此，应采用BAL(BII)而不是血清GM(CIII)诊断CPA。
3.4 抗曲霉菌抗体 检测抗曲霉菌抗体是诊断CPA的关键性诊断工具之一。抗曲霉抗体可帮助鉴别感染和定植，对感染的阳性预测值为100%。目前可采用许多商业化检测，此外还可采用一些机构内部的血清学检测方法，通常通过免疫扩散法及对流免疫电泳法检测曲霉菌沉淀素。有3篇文献对比了不同的血清学分析方法检测曲霉菌IgG诊断CPA的优劣，未能得出明确的结果。与其他真菌的交叉反应，如组织胞浆菌、球孢子菌可能影响试验结果，但有关研究很少。
所有怀疑CPA或SAIA者均应检测曲霉菌IgG抗体或沉淀素(AII)。可存在假阴性结果。如临床高度怀疑， 特别是哮喘、ABPA和囊性纤维化患者，应检测曲霉菌IgE (BII)，也可检测IgG (AII)，同时考虑其他方法获得诊断(痰培养、PCR、曲霉菌抗原、经皮肺活检或针吸活检等)。烟曲霉IgG检测对可疑曲霉菌结节的诊断价值尚未阐明。偶有CPA患者存在低丙种球蛋白血症等因素而选择性抑制烟曲霉IgG抗体的产生。有些CPA患者检出少量肺炎球菌和流感嗜血杆菌功能性抗体。一些CPA患者罹患非曲霉菌感染如慢性空洞性肺组织胞浆菌病、球孢子菌和赛多孢子菌病，也可检出曲霉菌抗体。关于测定烟曲霉IgA或IgM抗体价值的研究数据仍然较少(DIII)。
抗体滴度与疾病的严重程度关系不大，虽然非常高的抗体滴度在曲霉菌球更为多见。抗体滴度缓慢下降提示治疗成功，但很少下降到不可检测到的范围，除非连续治疗数年。抗体滴度急剧上升常常是治疗失败或复发的征象，但在开始更换治疗前应该重复检测，以避免实验室误差。
肺活检能够帮助明确区分SAIA和CCPA，并更好地观察曲霉菌感染后组织的反应(BII)。CCPA在切除的空洞内可发现有隔膜的菌丝，有时将空洞填充或使其闭塞，同时伴有慢性炎症反应，偶尔可见肉芽肿，周围可伴有纤维化或混有炎细胞浸润。相反，SAIA组织学表现为菌丝侵入肺实质，伴有急性炎症反应或坏死。
5.1 常用影像学技术 X线胸片仍然是疑似和确诊CPA患者的首选影像学检查技术。如胸片疑诊CPA，建议行胸部CT扫描和血管造影以助诊(AII)。胸部CT扫描可提供更多的数据，更为清晰，可确定病变的部位、分布和范围。CT血管造影作为治疗前的基础检查是必需的，也对评价新的咯血和可能治疗失败的患者有一定价值 (BII)。采用CT平均灰度投影后处理可创建可变厚度从而产生类似于胸片的效果。
正电子发射断层扫描(PET) 似乎并不适用于CPA的诊断 (DIII)。曲霉菌病是除肿瘤转移之外PET/CT阳性的原因之一，非侵袭性肺曲霉菌病在2 -氟- 2 -脱氧-D-葡萄糖[2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (F-FDG)]PET/CT可出现等代谢晕轮征(isometabolic halo pattern)和等代谢结节征。
5.2 影像学发现 CPA的影像学特征主要包括两个方面：①CPA本身的表现；②与CPA同时存在的相关基础肺疾病的表现。 CPA可继发于多种基础肺疾病，主要有TB、NTM 和ABPA，也可见于COPD、气胸、肺癌、纤维囊性结节病、强直性脊柱炎、尘肺病和矽肺等。CPA最常发生于既往已存在的支气管肺空洞或胸膜腔，也可直接形成并进展为新的空洞或结节，很少形成肺泡实变。CPA本身的影像学特征主要包括单发或多发肺曲霉菌球、新的和(或)不断进展的洞壁薄厚不一的空洞样病变，常伴有空洞周边肺实质破坏和(或)纤维化，以及明显的胸膜增厚，也可见曲霉菌脓胸。支气管或非支气管动脉扩张相对少见，可形成假性动脉瘤，有时可导致致命性咯血。如影像学显示空洞、真菌球、胸膜增厚和(或)上叶间质纤维化中的任何征象，放射科报告必需提及疑似CPA可能(AII)。
在形成曲霉菌球之前，一团真菌常沿空洞内表面生长，使空洞内壁凹凸不平，呈现出不规则的独特的外观。典型的曲霉菌球开始为表面感染，继之定植在肺或支气管扩张的空洞中。曲霉菌球是CPA的晚期表现，典型的位于上叶，为实性、圆形或椭圆形的腔内团块，部分围绕着新月形的空气，称之为空气新月征，可随体位变换而移动，也可表现为固定的、不规则的海绵样物质填充于含有空气的空洞内。从空腔内表面脱离的真菌团簇，也可形成粗糙的、不规则的带有空隙的松散的网络，最终形成成熟的真菌球。在真菌球内也可看到钙化，可为斑片样、密度结节或遍布曲霉菌球。真菌球在静脉注射造影剂后不被强化。常可观察到临近胸膜增厚。曲霉菌球可分为“单发性”或“复杂性”，后者见于CCPA。曲霉菌球可与基础疾病同时存在，有些疾病如坏死性肺癌与曲霉菌球有相似的表现，需要鉴别。
CCPA的典型表现为单侧或双侧实变与多发进展厚壁空洞，可含有一个或多个曲霉菌球，伴有不同程度的胸膜增厚。增厚的胸膜常与异常密度的胸膜脂肪有关，某些情况下与邻近的肺泡实变或空洞壁无法区分。这些病变往往是非对称性的，主要分布于既往存在的基础肺疾病对应的肺部病变区域。随着时间推移的影像学演变通常较SAIA缓慢，可能历经数年也没有明显的进展，如不经治疗，空洞将逐渐增大并融合，曲霉菌球可能消失或再次出现。上述影像学表现也可见于活动性TB、NIM、组织胞浆菌病、放线菌病、球孢子菌病和肺癌，肺癌常伴有慢性或侵袭性曲霉菌感染，需予以鉴别。
CFPA是CCPA终末期进展为纤维化的结果。纤维化可局限于一个或两个上肺叶，也可累及整个半侧胸腔。除了周边可见空洞和真菌球外，CPA相关肺纤维化无显著特征。
曲霉菌结节在外观上与肿瘤、球孢子菌结节、NTM、放线菌病以及类风湿结节非常相似。大多数结节为圆形、中心可有密度减低区或空洞，有些边缘有毛刺。结节可为单发也可为多发。曲霉菌结节可大可小，但偶可见大的团块样病变，常常具有空洞。
SAIA病变进展较快，既往肺部可没有空洞样病变，起病最初常常表现为上叶单发实变，经数天或数周逐渐进展为空洞，典型的为薄壁空洞，经1～3个月逐渐扩大。同时可伴有胸膜增厚、曲霉菌球、气胸和胸腔积液。可见空气新月征，可能是发展为坏死的征象，因此常提示疾病的恶化。
CPA典型的3种形式：CCPA、CFPA、SAIA之间可重叠存在，且随着时间的演变，一种形式可转化为另一种形式。没有病理学证据和(或)进一步的深入随访追踪，有时区分CCPA和SAIA也很困难，甚至不能区分。
CPA的诊断需同时满足以下条件：①胸部影像学的特征性表现；②曲霉菌感染的直接证据或针对曲霉菌的免疫反应阳性；③除外其他疾病，此外，病程至少3个月。除少数患者外，通常不存在因HIV感染、肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗所导致的免疫功能低下。
如观察到曲霉菌球，只需曲霉菌IgG或沉淀素阳性，>90%的患者即可确诊曲霉菌感染。如果抗体检测阴性，则需其他曲霉菌感染的证据。
如患者影像学显示1个或多个空洞，且排除其他疾病，则符合以下任何一条可确诊本病：①呼吸道引流液中曲霉菌IgG或沉淀素阳性、曲霉菌抗原强阳性或DNA阳性；②经皮或切除活检在空洞内发现真菌菌丝或培养出曲霉菌。如镜下显示真菌菌丝侵入肺实质，则诊断为急性或亚急性侵袭性肺曲霉菌病。因其他多种情况下也可在呼吸道中检出曲霉菌，仅呼吸道样本中发现曲霉菌菌丝和(或)培养出曲霉菌和(或)曲霉菌PCR阳性不能确诊CPA。
SAIA的诊断：免疫功能低下或高度衰竭的患者符合侵袭性肺曲霉菌病诊断标准，较急性侵袭性曲霉菌感染的进展更为缓慢，病程为1～3个月，血清中曲霉菌抗原和抗体常为阳性，组织学证实真菌菌丝侵入肺实质。
7.1 结核分枝杆菌感染 TB和NTM可在CPA之前、之后或同时与CPA共存。肺标本涂片、结核分枝杆菌核酸扩增和培养是鉴别CPA的重要手段。确诊结核分枝杆菌感染不能除外同时存在CPA。
7.2 细菌感染 持续存在的肺部空洞也可能见于细菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌感染。确诊细菌感染不能除外同时存在CPA。
7.3 其他真菌感染 有3种真菌感染在临床表现上与CPA相似，包括慢性空洞性肺组织胞浆菌感染、副球孢子菌病、球孢子菌病。抗原/抗体检测和呼吸道分泌物培养通常有益于鉴别诊断。
7.4 非感染性肺部疾病 包括坏死性肺癌、肺梗死、血管炎和类风湿结节等。
8.1 口服三唑类药物 除了口服治疗的两项前瞻性Ⅱ期临床试验，关于CPA治疗的多数数据基于队列研究或病例报告。一项随机对照试验对比了两种静脉注射抗真菌制剂，另一项为口服唑类药物与非抗真菌治疗的对照。多数队列研究没有明确区分CPA的不同亚型。没有研究直接对比两种口服唑类药物的临床效果。药物的有效性分析依赖于临床复合得分，包括临床表现、影像学和微生物学反应，这可能在不同的研究中有所不同。药物的安全性分析除了需要临床不良事件评估外，还需要血药浓度监测，这在已发表的研究中没有充分描述或未进行研究。这些缺陷都可影响到本指南的建议。
是否采用口服唑类药物治疗CPA取决于患者所患疾病的种类、临床表型和有无外科手术的适应症。一般建议有些进展和(或)有症状的CPA患者门诊口服唑类药物治疗可能有效。生活质量评估，如圣乔治评分或呼吸症状评分可指导治疗决策。
口服伊曲康唑可预防或治疗危及生命的大咯血(AII)。对临床和影像学稳定的CCPA患者，口服伊曲康唑优于保守治疗，治疗风险较低，耐受性较好。目前认为口服唑类药物是治疗CCPA的标准治疗。口服伏立康唑作为初始治疗(AII)或用于伊曲康唑治疗失败或不耐受的CCPA也有效且耐受性好(AII)。一项回顾性队列研究表明口服泊沙康唑可能是另一种有效的药物(BII)。
CFPA一般是未经治疗的CCPA的终末表现，与继发形成广泛肺纤维化有关。伊曲康唑长期治疗可能稳定患者的一般情况，对呼吸困难的改善有限。
SAIA的治疗等同于急性侵袭性肺曲霉病(AIPA)的治疗。有队列研究表明一些SAIA患者长期口服伊曲康唑有效。一项前瞻性多中心研究证实了一项初步研究的结果，表明伏立康唑治疗SAIA的疗效明显优于其治疗CCPA的疗效。
常用口服治疗CPA抗真菌药物包括：伊曲康唑200 mg，每日2次，根据药物监测调整剂量(AII)；伏立康唑150～200 mg，每日两次，根据药物监测调整剂量(AII)，建议年龄>70岁者减量，低体质量、严重肝病和东北亚血统的人药物代谢减慢。泊沙康唑400 mg(口服悬液剂)，每日两次；300 mg，每日1次(片剂)(BII)。
CPA患者抗真菌治疗的目的在于控制感染、阻止肺纤维化的进行性发展，预防咯血、改善生活质量。最优化的CPA治疗疗程尚未确定。CCPA对抗真菌治疗的反应通常较为缓慢，多数患者到治疗6个月时才会有疗效反应，因此，最初建议口服唑类药物治疗至少4 ～ 6个月(AI)，本指南建议CPA抗真菌治疗疗程6个月(BII)。在治疗期间病情恶化的患者应被视为治疗失败，应更换为其他治疗方案。对治疗反应轻微者应将疗程延长至9个月，这时几乎所有患者都会出现治疗反应(CIII)。如患者治疗有效，应继续治疗，这可能是无限期的长期抑制性治疗，以获得更好的预后(BII)。疾病稳定者可能不能从长期治疗中获益，但每1例患者都必须根据其具体情况权衡利弊，要全面考虑呼吸障碍、患者对药物的耐受性、抗真菌药与其他药物之间的相互作用和治疗成本等多种因素。停止治疗后，疾病反复是常见的，但不是普遍存在的。SAIA/CNPA治疗的目的为治愈，推荐的疗程为6个月(BII)，对持续性免疫抑制的患者需要延长治疗时间。
8.2 静脉注射药物 静脉注射抗真菌药物治疗CPA可用于疾病进展和治疗失败、对唑类药物不耐受或耐药的患者。此外，一些研究提出了诱导期静脉注射继之给予口服维持治疗的抗真菌治疗策略。两性霉素B或棘白菌素仅有静脉注射剂型，可用于唑类药物的替代治疗。
CPA患者短期(2～4周)静脉注射米卡芬净与静脉注射伏立康唑等效(有效率分别为60%和53%)，安全性明显提高。一项小规模双盲随机对照试验表明卡泊芬净与米卡芬净在改善CPA亚组的健康状态方面等效。 在周期性静脉注射卡泊芬净治疗期间，联合口服唑类药物维持治疗，已用于复杂性结节病相关的CPA的治疗。
CPA最初接受唑类药物治疗后给予短期静脉注射两性霉素B脂质体(3 mg·kg-1·d-1，17天)临床有效率为65%，急性肾损伤的发生率为 32%。静脉注射两性霉素B脱氧胆酸对CPA患者的疗效有限甚至无效。
8.3 CPA空洞的局部治疗 如果不能选择手术切除控制反复发生的咯血，对没有出血倾向的患者可考虑空洞内灌注抗真菌药物治疗曲霉菌(CII)。几项研究报告了当全身应用抗真菌药物治疗无效或由于不良反应不能耐受时，通过空洞内灌注抗真菌药物处理真菌球。抗真菌药物的灌注可通过气管内插管在纤维支气管镜的引导下，或通过经皮经胸壁穿刺或导管置入含曲霉菌球的空洞内来实现。一般情况下，经皮空洞内置入导管可避免反复纤维支气管镜操作并缩短了治疗时间。
用于灌注的药物包括两性霉素B、唑类药物(咪康唑、伊曲康唑)、碘化钠和制霉菌素。报道的短期有效率在70% ～100%。两性霉素B是可选药物(50 mg 溶于20 ml 5%葡萄糖溶液中) (CII)，注入量取决于空洞的容积。需要避免药物直接漏入支气管树。并发症包括咳嗽、胸痛、气胸或支气管内反流。如治疗成功，患者咯血停止、疼痛缓解、痰培养曲霉菌转阴、曲霉菌抗体滴度下降、偶尔曲霉菌球缩小甚至消失。
8.4 糖皮质激素治疗和CPA 吸入或全身应用糖皮质激素是CPA的主要危险因素之一，没有足够的抗真菌治疗，糖皮质激素可促进病变进展或播散。患者如果有基础疾病如结节病、类风湿关节炎、COPD、ABPA或哮喘，可能依赖于包括糖皮质激素的免疫抑制治疗。在给予充分的抗真菌治疗的前提下，根据病情需要，可考虑应用强的松5～30 mg/d或其他免疫抑制剂来控制症状 (BII)。
8.5 γ-干扰素(IFN-γ)免疫治疗 CPA通常存在许多微妙的免疫缺陷，但IFN-γ 缺陷是唯一能够替代治疗的。有研究表明CPA患者存在IFN-γ和白细胞介素(IL)-12产生缺陷，但在体外实验中以不同的刺激剂刺激全血来考察IL-12和IFN-γ依赖通路显示反应正常。有研究观察到2例CPA患者尽管给予了足够的抗真菌治疗仍然存在 IFN-γ介导的免疫受损，辅助性 IFN-γ治疗 (50～60 μg皮下注射，每周3次)可改善患者的病情。另一项观察性研究报道了3例患者接受辅助性 IFN-γ治疗后病情稳定或改善。因为文献报道的病例数有限，缺乏对照研究，本指南未对IFN-γ免疫治疗CPA提出建议。
8.6 CPA咯血的治疗 CCPA 和单发曲霉菌球可能合并轻度(最为常见)、中度或威胁生命的咯血。轻度和中度咯血通常氨甲环酸治疗有效(500 mg，每日3次)(AIII)。氨甲环酸可抑制纤溶，阻止血块溶解，促进血栓形成。应用氨甲环酸时有些患者可发生中风，但发生率较低，有时患者不能耐受，最常见的问题是胃肠道不适。
对中重度咯血的患者，无论是作为外科手术前的临时性措施，还是作为治疗手段，均有必要行栓塞术。CPA患者的出血通常来自于接近病变部位的异常的体循环小血管和新生的血管连接。血管通常来自于支气管循环，但也可来源于其他动脉，如肋间、锁骨下、或乳内动脉。存在多个异常连接是很常见的。成功的栓塞可半永久性地闭塞这些血管。
肋间和脊髓前动脉之间存在交通支，只能在保证导管安全地绕过脊髓前动脉时方可进行栓塞。
支气管动脉栓塞难度较大，需要技术娴熟的介入放射科医师操作。栓塞术的成功率为50%～90%，部分取决于放射科医师的操作。3年内约30%～50% 的患者咯血复发，但成功的长期抗真菌治疗可降低复发率。并发症包括胸壁疼痛、皮质盲或视力障碍、胸壁或脊髓梗死、肾功能损害和对造影剂的过敏反应。如果正在接受静脉注射两性霉素B治疗，支气管动脉栓塞术后24～48小时应减量，以避免增加肾毒性。
8.7 外科手术治疗 外科手术切除曲霉菌球是对肺功能足够好的患者的最终治疗选择(AII) 。操作成功与否取决于曲霉菌球切除是否彻底，真菌菌体成分是否漏入到胸膜腔。因此，单发曲霉菌球疾病和咯血很少反复，而CCPA的成功率较低。
严重咯血患者都应考虑外科手术治疗。手术前支气管动脉导管栓塞可能抢救严重咯血患者的生命(BII)。但栓塞术很少能完全有效地控制严重咯血，因此通常只做为最终手术治疗的前期工作。在择期手术前，认真评估患者是否能耐受手术非常重要，如患者身体虚弱，不能耐受手术，可导致更高的病死率和术前、术后并发症，在这方面特别强调注意心肺功能。手术前营养不良的患者应补充营养，改善营养状况，如果口服补充不够，可应用鼻饲或经皮内镜下胃造瘘术灌食。对由于手术风险高而不能手术者，可考虑经支气管镜下切除曲霉菌球(BIII)。
由于曲霉菌球切除术的并发症包括持续性肺漏气、持续性气胸、脓胸、肺炎、伤口感染、支气管胸膜瘘、呼吸衰竭、大出血和死亡。CCPA术前或术后发生并发症和死亡风险明显高于单发曲霉菌球患者。疾病的类型也影响着长期预后。单发曲霉菌球的10年生存率介于69%～90%，而CCPA发病率和病死率更高，10年生存率为63%～80%。
有了更好的外科技术，近年来，治疗效果有所改善。操作术式包括肺大疱切除术，肺段切除术、亚肺叶切除术、楔形切除术、肺叶切除术、胸膜切除术、肺切除术。电视胸腔镜手术(VATS)可减少并发症、减少住院时间，已被建议作为外科开胸切除单发曲霉菌球和多发空洞病变的一种替代方法(BII)。未预测到的围手术期事件可能需要中转开胸，包括出血、致密纤维粘连、叶间裂融合、肺门淋巴结肿大。有些患者病变较为广泛，可能需要胸廓成形术同时空洞造口术和肌皮瓣转位术(CIII)。
当病灶不能被完全手术切除时，抗真菌治疗可用于防止曲霉脓胸或避免疾病复发。目前尚没有证据支持外科手术切除单发曲霉菌球后辅助性唑类抗真菌治疗。手术切除单发曲霉菌球无真菌菌体物质渗漏的无需辅助性抗真菌治疗(DII)。如果因为外科手术操作复杂而可能存在真菌菌体物质渗漏，在手术前数周可给予抗真菌药物(AIII)。在手术中可进行真菌培养，部分真菌球或空洞可提交培养，特别是患者既往曾应用抗真菌治疗者。在围手术期如发生真菌渗漏入胸膜腔，可采用两性霉素B脱氧胆酸或牛磺罗定冲洗胸腔 (BIII)。 在这种情况下抗真菌治疗最好持续到手术后(AIII)。术后抗真菌治疗可以遵循以下原则：术前或术后真菌培养是否阳性，或在切除的肺实质内是否可见真菌菌丝(相对于空洞内)；围手术期病变清除困难，具有病变波及临近肺段和(或)胸膜的风险；次优手术(suboptimal surgery，遗有残留病灶)。关于未能完全切除曲霉菌球的抗真菌治疗的疗程没有做出建议，治疗方案应个体化。
9.1 抗真菌治疗后病情的随访 CPA抗真菌治疗后需随访影像学变化以评估病情的演变，在CPA的随访中胸部X线和胸部CT可提供互补的信息。根据尽可能的低剂量(ALARA)原则应尽可能使用最低的放射剂量随访CT。推荐开始抗真菌治疗后每3～6个月进行一次随访，以后可减低随访频率，在临床状态发生变化时随时复查影像学(BIII)。<3个月影像学变化不大。CPA改善的征象为胸膜增厚减少、空洞内物质减少、空腔内壁变的更为光滑、结节变小、或空洞周边实变组织变小。治疗失败的征象包括空洞扩大、出现新的空洞、空洞融合、形成曲霉菌球、空洞周围实变范围扩大。病变演变的前后对比可通过软件对体积定量。
9.2 手术切除曲霉菌结节后的随访 通常曲霉菌结节的诊断是通过切除活检、经皮肺活检或其他活检得出的。除了免疫功能低下(AIII)，完全切除的单发曲霉菌结节无需抗真菌治疗(BIII)。曲霉菌IgG血清学定量可用于监测曲霉菌结节，但尚没有实质性的数据支持其临床应用。如果单发结节没有被完全切除，需密切随访病变的演变，每间隔3个月监测定量曲霉菌IgG、炎症指标和影像学的动态变化，以决定是否需要抗真菌治疗(BIII)。对多发性结节，当一个被切除，另外的仍然存在时，建议抗真菌治疗 (BIII)，以期随着时间的推移，多数或全部结节缩小，如结节增大应考虑其他疾病并存，如恶性肿瘤。必需密切随访影像学(最初3个月)动态变化，以确保病变没有进展。在所有的情况下，应尽量减少糖皮质激素的使用。
10 小结
CPA是一种罕见的肺部疾病，指慢性肺部曲霉菌感染，病程超过3个月。CPA最常见的类型分为4种：①CCPA；②CFPA；③曲霉结节；④单发曲霉菌球。所有类型均可见于无免疫缺陷的既往或当前患有肺部疾病的患者。SAIA/CNPA病变侵袭更为迅速，病程1～3个月，通常见于有一定程度的免疫缺陷的患者，治疗与急性侵袭性肺曲霉菌病相同。CPA可继发于多种基础肺疾病，本身的影像学特征主要包括单发或多发曲霉菌球、新的和(或)不断进展的洞壁薄厚不一的空洞样病变，常伴有空洞周边肺实质破坏和(或)纤维化，以及明显的胸膜增厚，也可见曲霉菌脓胸。如影像学显示空洞、真菌球、胸膜增厚和(或)上叶间质纤维化中的任何征象，放射科报告必需提及疑似CPA可能。CPA的辅助检查主要包括：涂片与培养、 PCR、GM实验、抗曲霉菌抗体以及病理组织学检查。CPA的诊断标准：①胸部影像学显示1个或多个空洞伴或不伴真菌球或结节；②曲霉菌感染的直接证据(显微镜或活组织培养)或曲霉菌免疫反应阳性；③排除其他疾病；④病程超过3个月。CCPA建议长期口服抗真菌药物治疗，改善整体健康状况和呼吸系统症状，防止咯血和疾病进展，同时应监测唑类药物的血药浓度，注意药物的相互作用和可能的毒性。咯血可给予止血药物和支气管动脉栓塞术，很少需要外科手术，严重咯血可给予外科手术治疗。单发曲霉菌球建议手术切除，最好采用VATS技术，如果不能完全切除则需要抗真菌治疗，多发曲霉菌结节抗真菌治疗可能有效。抗真菌治疗需定期随访。
参考文献:
[1] Denning DW， Cadranel J， Beigelman-Aubry C， et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosisand management[J]. Eur Respir J， 2015 Dec 23. [Epub ahead of print]
