对T细胞介导的适应性免疫机制的深入研究和药物开发，使晚期癌症的治疗转归发生了巨大的变化，将如黑色素瘤，晚期非小细胞肺癌一类的肿瘤5年生存率提高到前所未有的高度。但是否能够在疾病的早期提高诊断和干预的精确性，仍然是最大的预后因素。根据2019年6月发布的CAA Cancer Journal for Clinicians（IF=244.585）在线发表美国2019年癌症治疗与生存统计报告中，对于NSCLC I期患者的5年相对生存率为57%，Ⅳ期患者的5年相对生存率为4%，在这份统计报告中，免疫治疗革命对OS curve的影响似乎尚未发挥奇效。

2002年，Robert Schreiber及其团队在 nature immunology上发表了一篇名为 《cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape》的文章，使用正常和转基因免疫缺陷小鼠来证明免疫系统可以消除新出现的癌症或使癌细胞处于免疫介导的休眠状态。其所描述癌症免疫编辑的三个阶段：消除，平衡和逃避，是整个现在肿瘤免疫理论的基石。

让我们怀着 复述大大语录的虔诚来复述下肿瘤免疫理论的圭臬：

A |在消除阶段，先天和适应性免疫系统协作识别已经逃脱内在肿瘤抑制的恶变细胞并在肿瘤临床可检测之前消除它们。如果肿瘤细胞的破坏发生，则消除构成免疫编辑过程的总体。

b |能够在消除阶段存活的肿瘤可以进入平衡期，细胞免疫原性由适应性免疫系统编辑，而将恶性细胞的净增殖维持在稳态。

 c |然后，肿瘤逃避免疫编辑进入 无限增殖的阶段 - 主要是由于免疫抑制和/或免疫侵袭途径的激活。逃逸的肿瘤是临床可检测的可见肿瘤。如果肿瘤免疫治疗不能产生有效的肿瘤应答，或者没有克服肿瘤诱导的免疫抑制，可见的客观反应无法产生，这类病人往往被认为是存在先天耐药。

长期以来，出现在学界用以流传的佐证往往这样漂亮的概念图。但就在19年6月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Immune evasion before tumour invasion in early lung squamous carcinogenesis”的一项来自来自法国、比利时和美国的研究，使用基因表达谱和多光谱成像来分析来自77名肺鳞状细胞癌患者的122个活组织样本，绘制出从正常气管组织到病理增生--鳞状上皮转化--不同程度不典型增生--原位癌---鳞癌 9个不同的生病理形态学阶段，并且描摹出了在这个9个阶段演进中的癌症和免疫编辑的进化轨迹，

包括 ：（1）从正常组织到癌变组织中，增殖和DNA修复的线性增加;（2）在低分级浸润前病变中，通过激活常驻免疫细胞，代谢和早期免疫检测的短暂增加;（3）通过免疫检查点和来自高分级浸润前病变的抑制性白细胞介素发生的免疫反应激活和免疫逃避；最后，（4）在癌症浸润阶段的上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）激活。

据此，他们提出肺麟癌发生发展，涉及浸润前支气管细胞和免疫编辑程序的动态共同进化。

Céline Mascaux et al. Immune evasion before tumour invasion in early lung squamous carcinogenesis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1330-0.

Methodologyfor studying tumorigenesis

A: 从正常组织发展为肺鳞癌的9个形态学阶段，用基因表达谱来分析新鲜组织标本。一个流程图侧重于基因表达模式的检测（左），一个流程图侧重于基因表达和多光谱成像的深入免疫表征（右）。在基因共表达的基础上，定义分子表型和基因模块并进行功能表征。免疫基因特征和反卷积方法用于不同免疫细胞类型的定量评估。使用多重免疫组织化学和多光谱成像更深入地研究相关免疫细胞。

a，使用来自mSigDb（v.6.2）的cancer-hallmark gene定义对单个样本的基因富集表达谱进行分析。

热图可以显示单样本基因集富集分析的富集分数，其中样本按每个分子组的平均富集分数排序。

有显著表达异质性的3个基因表达通路：PI3K_AKT_MTOR_SIGNALING（增殖），UV_RESPONSE_UP（DNA damage DNA损伤修复）和HYPOXIA（代谢途径）。

a, Immune estimates derived from the CIBERSORT method, using the LM22 gene signature (all 22 cell types are presented) (top) or using on our in-house-developed immune signature (HD signature) (bottom).

此项研究提示，免疫激活和免疫抑制早在癌症发展的侵入前阶段就已经发生并发挥作用，这支持了癌前病变免疫监测的假设，。免疫浸润对预后的影响已在早期不同类型的癌症(包括15期肺癌)中得到证实。这使我们有必要考虑免疫治疗在化学预防方法中的潜在作用，早期阶段的免疫治疗干预是否能够提供更大的生存获益？

此项研究描述了涉及肺SCC致癌作用的四个步骤的分子途径，其中最早的分子变化主要为增殖途径和代谢途径相关基因表达谱。

类似地，在low grade 中观察到短暂的幼稚T细胞浸润。总的来说，从早期癌变到SCC，能够观察到的免疫动态反应包括：

（1）最早阶段的免疫传感（警报）和免疫释放（早期活化动员）;

（2）持续的细胞增殖促进体细胞突变的积累，增强抗肿瘤免疫反应;

（3）在高级别癌前病变中引发固有的免疫抑制机制。以往的研究表明，癌症进展的风险在high grade 病变（32-87％），比low grade病变（2-9％）高得多。我们的研究结果表明，需要评估免疫治疗在化学预防方法（chemoprevention）中对肺癌发病风险高的个体的作用。（可能 immune surveillance的表述更能反应其内在biology）。