近年来，免疫治疗引领了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重大变革。随着随访时间的延长，免疫治疗晚期NSCLC的长期随访数据相继报道。本次ASCO大会更新了帕博利珠单抗IB期临床KEYNOTE 001 研究NSCLC队列随访5年的OS结果，再一次验证了免疫治疗可以给患者带来长期生存获益。回顾2018年发表的PD-1单抗治疗NSCLC的首个临床试验CheckMate 003研究的5年随访数据、以及今年4月份在AACR上发表的CheckMate系列研究的汇总分析MegaCurve数据，越来越多的研究结果显示免疫治疗可以使得晚期NSCLC取得长期生存获益，拉近实现将肺癌变为“慢性病”的目标。
CheckMate 003研究——发表了首个晚期NSCLC 5年生存数据的研究 首次将晚期NSCLC 总人群5年生存率提高至16% PD-L1≥50%患者的5年生存率提高至43% CheckMate 003研究是一个多中心的I期，剂量递增的扩展队列研究，旨在评估纳武利尤单抗用于晚期NSCLC、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌或去势抵抗的前列腺癌的疗效和安全性。研究中共入组了129例NSCLC患者，中位年龄为65岁，61.2%患者为男性; 仅19.4%的患者既往接受过一线系统性治，54%的患者接受过三线及以上系统性性治疗; 57.4%的患者为非鳞癌。 作为首个PD-1单抗治疗NSCLC的临床试验，CheckMate 003研究是首个公布5年随访数据的研究。2018年3月，JCO杂志在线发表了CheckMate 003研究的5年随访数据。至最后随访日期2016年11月15日，最短随访时间为58.25个月，患者的中位OS为9.9个月（95%CI 7.8~12.4），预估的5年生存率为16%（图1），其中，鳞癌患者和非鳞癌患者的OS结果相似（图2）。 图1 CheckMate 003研究总体人群的OS分析 图2 CheckMate 003研究鳞癌和非鳞癌患者的OS分析 在进行了PD-L1表达检测的68例患者中，PD-L1<1%和≥1%患者，5年生存率相似，分别为20%和23%，而PD-L1≥50%的患者，5年生存率达到43%（图3）。 图3 CheckMate 003研究不同PD-L1表达水平患者的OS分析 长期生存获益是晚期NSCLC的主要治疗目标，既往的数据显示，晚期NSCLC的5年生存率不足5%，纳武利尤单抗突破治疗瓶颈，首次将晚期NSCLC的5年生存率提升至16%，是既往化疗时代的3倍，而PD-L1≥50%的患者，5年生存率达到43%，这是晚期肺癌治疗史上里程碑式的进展。 最大人群规模长期随访数据：CheckMate 003/063/017/057系列研究汇总分析，展示MegaCurve超级曲线 今年的AACR大会上，公布了迄今为止纳武利尤单抗治疗经治晚期NSCLC最大规模的汇总分析以及患者的4年生存数据。这一汇总分析纳入了4项经治晚期NSCLC接受纳武利尤单抗治疗的I、II、III期研究——CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017和CheckMate 057研究（表1），总体患者人数超过1000人，最短随访时间为51.6个月。其中， 82%~85%的患者既往有吸烟史，54%的患者在接受纳武利尤单抗治疗前接受过一线治疗，9%的患者接受过≥4线治疗。CheckMate 017和CheckMate 057汇总分析中，接受纳武利尤单抗和多西他赛治疗组，分别有80%和82%的患者之前接受过一线治疗。 表1 纳入汇总分析的研究简介 CheckMate 003/063/017/057汇总分析结果显示，所有接受纳武利尤单抗治疗的患者4年OS率为14%（图4）。与CheckMate 017和CheckMate 057汇总单独分析结果一致。 图4 CheckMate 003/063/017/057研究中接受纳武利尤单抗治疗患者的OS率 研究进一步分析了治疗疗效（CR/PR、SD、PD）对OS的影响，结果显示，纳武利尤单抗治疗后取得CR/PR的患者，4年OS率为58%，多西他赛组仅为12%；取得SD的患者，两组的4年OS率分别为19%和2%。此外，纳武利尤单抗治疗6个月后取得CR/PR或SD的患者，较PD患者死亡风险分别降低82%和48%，多西他赛组的HR值则分别为57%和20%（图5）。 图5 CheckMate 017/ 057研究中，不同疗效患者OS率对比（以6个月为界） “Megacure超级曲线”展示了迄今为止最大规模的经治NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗的汇总分析结果，在CheckMate 003/063/017/057 汇总分析和CheckMate 017/057汇总分析中，患者的4年OS率都达到了14%，且生存曲线显示，随访3年开始观察到患者的生存即进入平台期，“拖尾效应”明显，患者获益持续存在。 总结 与靶向治疗不同，免疫治疗一旦起效，患者有可能获得长期缓解，这可能与肿瘤免疫应答的持续识别以及免疫记忆有关。纳武利尤单抗作为首个获批用于晚期NSCLC的PD-1单抗，在经治晚期NSCLC患者中进行了大量的研究，积累了长时间的随访数据。从CheckMate 003研究和MegaCurve超级曲线来看，免疫治疗可以使晚期NSCLC取得长期生存获益。而最新公布的KEYNOTE-001研究的随访数据，也再次证实了这一论点。 参考资料 1.Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. Published at jco.org on March 23, 2018. 2.Long-Term Survival Outcomes with Nivolumab in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Impact of Early Disease Control and Response. Presented at the American Association for Cancer Research (AACR); March 29–April 3, 2019; Atlanta, GA, USA. Abstract CT195
