骨肉瘤是一种常见于儿童和青少年的恶性骨肿瘤，呈高度侵袭性。系统性化疗发明前，患者的预后很差，2～3年总生存率(overall survival rate)不足20%，即使进行手术扩大切除并辅助放疗，也不能很好改善预后。20世纪70年代以来，Rosen和Jaffe的化疗为骨肉瘤的治疗翻开了新的一页[1～4]，使5年无病生存率提高到60%～80%。Rosen于1982年提出新辅助化疗的概念，强调化疗6～10周后再行肿瘤切除术，然后根据肿瘤组织学坏死程度制定术后化疗方案。如果肿瘤坏死率在90%以上，则继续原方案，如果在90%以下，则换药或增加新药[5]。有调查表明，即使有了肺部转移灶，通过对主要肿瘤病灶进行切除加化疗，5年生存率也已经达到20%～30%[6]。然而，骨肉瘤的治疗还未完善，而且就骨肉瘤的化疗本身而言还存在着许多的争论和分歧。本文就目前骨肉瘤化疗研究进展综述如下。

　　1 临床常用的抗骨肉瘤化疗药物

　　1.1 甲氨蝶呤 自1972年Jaffe等将大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)用于骨肉瘤的治疗以来，MTX一直是骨肉瘤化疗中最常用的药物，其疗效与剂量有密切关系，大剂量优于中等剂量，合适的剂量是<20岁患者12g/m2，≥20岁者8g/m2。迄今为止，HD-MTX被认为是单药有效率最高的抗骨肉瘤药物[7]。应用HD-MTX要保持尿量每天在1500ml/m2左右，连续3天，尿pH值在7.0以上，给药后18小时开始给予甲酰四氢叶酸钙(CF)15mg/6h，共12次，再加上血浆MTX浓度监测，直至MTX浓度<0.1μmol/L。注意口腔护理，饭后用漱口液清洁口腔。HD- MTX有效率约50%，停用之后不影响其它化疗药物的应用。

　　1.2 阿霉素(ADM) ADM是另一种对骨肉瘤治疗有效的化疗药物，常规剂量为60mg/m2。临床研究表明，缺少ADM的化疗方案或在化疗过程中减少ADM的用量会影响骨肉瘤患者的生存率，但ADM对心脏有较大的毒性，且与总量(超过500mg/m2)和血浆ADM峰值成正相关[7]。目前，ADM主要与顺铂(Cisplatinum，CDDP)联合用于对HD-MTX缺乏敏感性的病例，CDDP(90～120mg/m2)+ADM(60mg/m2)对骨肉瘤的有效率为40%～65%[8]。

　　1.3 顺铂 临床研究[9]发现，顺铂(CDDP)单药对骨肉瘤的总有效率在30%左右，尽管CDDP有明显的肾脏毒性和耳毒性，且静脉用药时抗骨肉瘤的效果不够稳定(<50%)，但CDDP与ADM联合应用可降低CDDP用量，增加疗效。

　　1.4 异环磷酰胺(Ifosfamide，IFO) IFO被认为是第4种抗骨肉瘤的关键药物。研究发现，IFO对已使用HD-MTX、ADM和CDDP等联合化疗后复发或转移者的有效率为10%左右，而未接受过化疗的病例有效率为27%[10]。IFO可导致出血性膀胱炎，故常需与黏膜保护剂美司纳(Mesna)合用。

　　近年来，在实验和其它恶性肿瘤化疗中开始应用的阿霉素和顺铂的衍生物表阿霉素和卡铂已引起了人们的关注，前者对心脏的低毒性使其可能替代ADM，而后者较低的肾毒性和耳毒性可替代CDDP，但临床最终疗效有待于进一步观察[11]。

　　2 骨肉瘤治疗的标准模式

　　目前，国际上常用的化疗方案有：Rosen的T7、T10、T12、T19、T20系列方案[12]，以及HD-MTX-CF-ADM-CDDP的联合疗法。临床上将ADM、CDDP、HD-MTX和IFO进行不同组合，并大剂量使用，充分发挥药物的协同作用。同时辅助性药物的运用为大剂量使用和更强效组合化疗药物提供了安全保证，这些辅助性药物包括：粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素(EPO)、美司纳(Mesna，可以防止IFO引起的出血性膀胱炎)、止吐药、甲酰四氢叶酸钙(CF，用以对抗MTX的叶酸类似物)。

　　3 辅助化疗与新辅助化疗

　　标准的辅助化疗是指骨肉瘤术后，通常截肢术后1周左右，保肢术后2～3周开始接受预定方案的化疗，总疗程持续1年左右。而新辅助化疗则是指活检证实骨肉瘤后立即进行化疗，将单纯的术后化疗更改为“术前化疗—手术—术后化疗”，并根据术前化疗效果指导术后化疗方案的修正。Rosen[1]于1982年提出新辅助化疗的概念，并进一步完善。其化疗理念为：①较早进行化疗，可对微小转移灶发挥杀灭作用，避免了因手术时间的耽搁和输血降低机体抵抗力而促进转移灶生长;②杀灭原发灶有利于保肢手术的进行;③评估术前化疗效果，调整术后化疗方案及判断预后[11]。而反对术前化疗的理由同样值得关注：①在肿瘤切除以前，绝大部分的肿瘤细胞处于静止期，对化疗不敏感;②肿瘤负荷大，产生耐药瘤株的机会也相对增高，继后发生转移给治疗带来困难;③万一术前化疗无效，会延误治疗;④术前化疗会增加术后并发症;⑤肿瘤切除之后，能使残留的细胞进入增殖周期，提高对化疗药物的敏感性[11]。Bacci等[13]报道利用新辅助化疗治疗病例的远期生存率与前几年实施辅助化疗的病例相似，并且与同期的拒绝术前化疗、仅进行辅助化疗的27例患者的生存率亦相仿。Goorin等[14]进行了骨肉瘤辅助化疗和新辅助化疗的随机对比研究，发现新辅助化疗并不增加骨肉瘤患者的远期生存率。尽管新辅助化疗是否能提高骨肉瘤患者远期的生存率还需要进一步观察，但术前化疗对控制原发灶、提高保肢率和保肢安全性等作用不容置疑[15,16]。

　　4 化疗相关并发症的预防和处理

　　4.1 肝功能损害 据临床观察[17]，肝损害与MTX累计剂量有关，肝功能损害的发生率约55%，但大多为轻至中度，表现为血清转氨酶升高，胆汁淤积性黄疸。对有肝损害患者应提早加强CF解毒，并辅助以还原性谷胱酐肽保护肝细胞。化疗后3～5天内复查肝功能，若出现异常则应及时对症治疗。

　　4.2 造血系统毒性 阿霉素、甲氨喋呤和顺铂均对骨髓有不同程度的抑制作用，是导致化疗过程中被迫停药的最常见原因。其中受影响最大的是白细胞，随着用药剂量的增加，血小板和红细胞也可下降。骨髓抑制出现的时间多在化疗停药后5～7天，10～14天恢复。用药期间可予以加强营养，补充维生素及应用生血药等支持疗法。当白细胞低于3.0×109/L，血小板低于50×109/L应考虑停药，可同时予以粒细胞集落刺激因子刺激骨髓造血，少量多次输注新鲜血，应用抗生素预防感染，使用紫外线消毒，必要时床边隔离，为患者创造一个空气清新、整洁的环境。

　　4.3 消化系统毒性 常见的消化道反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。甲氨蝶呤可引起口腔黏膜溃疡。呕吐较为常见，多采用中枢性止吐药物(如枢复宁、康泉等)治疗，可增加患者对化疗的耐受性。同时嘱咐患者注意饮食调节，化疗期间多进食蛋白质、低脂肪、无刺激而易消化的食物。

　　4.4 心脏毒性 应用阿霉素达到一定剂量时可出现心肌损害，表现为心律失常、心力衰竭。阿霉素总剂量在550mg/m2以下时，心力衰竭发生率为0.1%～0.3%;超过550mg/m2，发生率可达25%～30%[18]。因此，临床应用时不应超过上述剂量，并定期检查心电图，如有异常，应停药。

　　4.5 肾脏毒性 顺铂和大剂量甲氨喋呤可引起肾脏毒性，造成肾小管坏死。因此在应用顺铂和大剂量甲氨喋呤时必须采用水化措施，应用利尿剂。使用甲氨喋呤时还应碱化尿液，同时监测尿pH值。

　　5 小 结

　　尽管在骨肉瘤的化疗上还存在颇多分歧和争论，但是绝大多数学者认为化疗是目前提高骨肉瘤患者远期生存率的主要手段，而且在几种公认的有效骨肉瘤化疗药物以及在骨肉瘤化疗药物剂量的认识和理解上达成了共识[19]。随着骨肉瘤化疗的经验积累和基础研究进展，近年形成的化疗新概念有[20]：①多药联合化疗以控制处于细胞周期中各期的肿瘤细胞，消灭局部或远处转移的微小病灶，并减少耐药细胞的出现;②使用患者可耐受的最大剂量强度的化疗，以保证疗效;③术前化疗后肿瘤细胞坏死率应>90%;④缓解化疗药物毒副作用;⑤耐药肿瘤的处理。肿瘤细胞对化疗的反应是决定预后的重要因素，目前仍有10%～25%的骨肉瘤患者对现行化疗方案反应差，根本原因是肿瘤细胞对化疗药物有抗药性[21]。如何提高化疗完全有效的患者比例，加强化疗的剂量强度，以及早期识别疗效差的患者，并给予相应的治疗，是目前骨肉瘤治疗中急待解决的问题。开发新的化疗药物，结合放疗、手术治疗和近年备受关注的免疫治疗，为骨肉瘤患者创造更好的预后。

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中国人民解放军第三〇七医院骨科 发表时间:2009-3-3 15:26:15

  AP方案---21天为一周期
      骨肉瘤     25MG/M2     IV    第1-3天
      顺铂       100MG/M2    IV（静滴24小时）    第2天

   MAID方案------21天重复----骨髓抑制严重要加用G-CSF
      美司那     1500MG/M2   CIV       第1-4天
      阿霉素     20MG/M2     CIV       第1-3天
      异环磷酰胺 2500MG/M2   CIV       第1-3天
      氮烯咪胺   300MG/M2    CIV       第1-3天

   HDMAP方案
      甲氨喋呤   8G/M2       CIV6H      第1天
      阿霉素     60MG/M2     CIV8H      第9天
      顺铂       120MG/M2    CIV96H     第7-9天
      28天重复一次-----手术后辅助HDMAP方案
      甲氨喋呤   8G/M2       CIV（6H）  第21天
      阿霉素     45MG/M2     CIV（4H）  第1-2天
      顺铂       120MG/M2    IV         第27天
     术后如果瘤坏死组织大于90%，则采用上述方案，每6周重复*3，小于90%则下述化疗
      阿霉素     45MG/M2     CIV（4H）  第1-2天
      异环磷酰胺 2G/M2       IV（1.5H） 第21-25天
      甲氨喋呤   8G/M2       CIV（6H）  第42天
      顺铂       120MG/M2    IV         第48天
      足叶乙甙   120MG/M2    IV         第48天-50天
      术后坏死小于90%，上述方案，每9周重复*3

  IEM方案---复发及预后不良的骨肉瘤
      异环磷酰胺  2.5G/M2    CIV（24小时持续）       第1-3天
      美思达      2.5G/M2    CIV（24小时持续）       第1-3天
      足叶乙甙    150MG/M2   IV （4小时点滴）        第1-3天
      甲氨喋呤    8G/M2      CIV（24小时持续）       第10-14天
      醛氢叶酸    5-15MG     PO                MTX给药后6小时开始Q6H

  IE方案----对阿霉素/环磷酰胺耐药的肉瘤---28天重复
      异环磷酰胺   2G/M2      CIV        第1-5天
      美思达       2G/M2      CIV        第1-5天
      足叶乙甙     120MG/M2   IV         第1-3天