肺转移瘤切除是胸外科的常规手术,它作为晚期癌症患者个体化治疗一部分的趋势正逐渐递增。由于缺乏随机对照试验(RCT),转移瘤切除的疗效只能基于注册数据和术后的随访研究。这些回顾性研究主要纳入一个或少数几个转移灶,且一期手术与转移灶切除的间隔时间超过2-3年。
据报道,5年存活率为30-50% ,然而这些研究病例的选择大多有预后良好的特征,所以肺转移瘤与生存率之间的表观关系不能解释为因果关系。来自英国伦敦大学的Tom Treasure教授等人根据病理结果,将肺转移瘤分为四组进行证实。
作者认为非精原细胞瘤,对化疗高度敏感,切除残存的肺部转移灶对后续治疗具有指导意义,尤其是对进一步化疗有着明确意义。肉瘤转移的靶器官主要是肺,骨和软组织肉瘤肺转移灶的切除是常规治疗选择,但并无随机临床试验数据支持。结直肠癌肺和肝转移最常见,反复切除和消融虽然司空见惯,但亦无可靠治疗依据。
黑色素瘤预后极差,在无其他治疗方案可选时肺转移灶切除是可行的。本综述通过回顾现有证据并得出的结论,因缺乏随机临床试验数据而不能确定是否可靠。
黑色素瘤肺转移瘤切除术作为ESTS肺转移瘤切除项目的一部分而进行评述。两个出版物包括注册数据。1971-1993的22年间约翰·韦恩癌症研究所(JWCI)有6129例,1970-2004的32年间杜克大学有14 057例。这些数据使我们得以从数字的角度看待黑色素瘤肺转移瘤切除术在美国的应用情况。
至少存在一个肺转移瘤的发病率分别为16% (984/6129)和12%(1720/14 057)。存在肺转移的患者中行肺转移瘤切除分别为11%和18%,该差异可能反映了在后续的10年里增加了对肺转移瘤切除的兴趣。随后JWCI报道45例通过普通胸部X线平片计算肿瘤在体内的倍增时间,该研究显示倍增时间越短患者的预后越差,这也说明不考虑转移瘤切除的作用时,肿瘤的生物学特性是预后的重要决定性因素。
免疫治疗可限制微小黑色素瘤,肉眼可见的残留肺转移灶行手术切除。ESTS综述作者建议应严格限制黑色素瘤肺转移手术切除的指证。ESTS专家认为,仅仅凭这些证据还不能给出合理建议。
结直肠癌肺转移
过去50年,大约有100篇关于CRC转移瘤的报道,但无随机对照研究。目前信息最全面的是由西班牙注册中心最近发表的一篇543例报道。2008年3月至2010年2月,由西班牙GECMP-CCR成立的国家注册中心,收集了来自32个胸外科单位手术切除单个或多个结节,且组织学证实为肺转移瘤的所有患者数据。
男性占65%,年龄32 - 88(平均65)岁。55%的患者为单个孤立转移灶。原发灶切除和出现转移瘤的时间间隔中位数为28个月,且大部分患者CEA水平偏低或正常。29%的患者出现肺转移瘤前已存在肝转移。自十九世纪60年代中期,一篇全面的综述表明:随着时间的推移混合病例如何相对减少。
平均年龄由60岁增加到65岁,单发转移瘤患者的比例从60%下降到55%。然而,先前存在肝转移病人的比例显著上升。最近一项系统评价和荟萃分析将CRC肺转移瘤切除结果考虑在内。该分析纳入了25篇研究,共2925例患者。完全切除肺转移瘤术后患者总的5年生存率为27%-68%。离群数往往是较小部分。
三个预后因素与低生存率相关i)原发肿瘤切除和肺转移瘤出现的无病生存时间间隔短(HR 1.59,95%CI:1.27,1.98);(ii)多发转移瘤(HR 2.04,95%CI:1.72-2.41);(iii)开胸前CEA水平高(HR 1.91,95%CI:1.57-2.32)。肺门和/或纵隔淋巴结转移阳性(HR 1.65,95%CI:1.35-2.02),患者的预期结果较差,而与是否存在肝转移瘤切除史(HR 1.22,95%CI:0.91-1.64)并不重要。
转移瘤切除术证据不足
肺转移瘤切除证据绝大部分是基于随访研究,不可避免地存在严重偏倚。IRLM数据的局限性是缺乏标准。该缺陷是大部分外科术后随访的核心:只针对完成治疗患者的数据。
最重要的局限是选择性偏倚。只有2-3%的患者出现肺转移瘤,也就是说,每30-50例患者只有1例进行了肺转移瘤切除术。选择手术切除患者具有良好的特性:单个或少数几个转移瘤,距原发灶术后手术间隔时间长,结直肠癌CEA未升高。
无论患者是否接受治疗,这些普遍的预后特征与生存率相关。肺转移瘤切除报道的共同缺陷是难以区分预后和预测的特性。无论治疗与否,预后因素较好的患者可能存活的时间更长,预测性因素可判断患者能否从特定的治疗中获益。
消极预测特征包括(i)不能控制的原发肿瘤,(ii)其他部位转移,(iii)不能达到显微镜下切缘阴性(R1/2),(iv)纵隔淋巴结转移。外科医生认为前两点应排除,他们会尽力避免第三和第四点,因为不能达到清除肿瘤的目的转移瘤切除术是失败的。最近很多研究在发表时排除了未能达到R0切除的患者。
除了这些已知的预后和预测因素,医生和多学科团队在众多非特异的临床标准下筛选病人。在同一时间点获取和录入数据进行多元分析。临床医生视患者情形尝试进行两次,三次或者更多次手术。
有经验的临床医生能辨别哪些患者的预后可能不是很好,他们知道如何去选择预后较好的患者。无痛性疾病已与临床恶化和影像学进展的侵袭性较强的恶性肿瘤进行了区分。这种高效的选择方式并未纳入数据库、注册中心或随访研究。
临床医生发现在无明确对照组的情况下接受转移瘤切除术的患者相比IV期肿瘤患者预后较好。但接受转移瘤切除的患者通常在原发肿瘤切除时没有明显的转移灶,且平均在2-3年后才出现转移灶。这类患者不应只单纯与一开始就出现转移灶的患者比较,而应进一步与分期相似患者在临床表现或一期手术方面的生存率进行混合比较。
通常认为所有存在转移瘤的患者都有短期的预后。30年前的一项小型研究报道了12例符合肺转移瘤切除标准但未接受转移瘤切除术的患者,资料来源于呼吸内科医生的临床病历。
5年后12例患者中仍有3例存活 (25%;95% CI 5.49% to 57.19%)。Åberg指出“现有的假设、暗示或声明指出非手术患者的5年生存率为“0”。然而事实并非如此,肿瘤注册中心许多肉瘤和CRC转移瘤患者的情况也并非如此。
通常提倡对化疗有反应或无进展的患者进行转移瘤切除或再次转移瘤切除。在这部分患者中无法区分特定干预措施的疗效,但在转移瘤切除组其生存获益似乎可以归因于手术。
通常纳入手术的要求是化疗后无进展的患者。表面上患者为了生存接受转移瘤切除术,而不是转移瘤切除本身延长患者的生存时间。这是时间偏倚的一种永恒现象。通常认为第二次或第三次转移瘤切除可再次控制或“重置肿瘤时钟”,却忽视了正在降低转移瘤切除的标准。二期或三期治疗后仍然存活的患者才有资格纳入综合治疗组,而不是以存活作为治疗的结果。
结论
尽管有很多回顾性研究,但是肺转移瘤切除术的证据仍不充分。目前还没有RCT,且缺乏比较性分析。该手术感觉以需要“做些什么”才得以开展,最明显的是患肉瘤的年轻患者反复进行肺切除术。
肺转移瘤切除和生存率之间可能存在关系,但它并未通过布拉德福德-希尔的因果关系测试(Bradford Hill tests)。考虑到疾病的异质性,进展性以及治疗的多样性和重复性,要想从混杂信息中识别出有用信息是较困难的。
肺转移瘤切除术的疗效仍不明确,除非有充分的RCTs证据证实。迄今为止,最常见的转移瘤切除指征是CRC,因此PulMiCC试验仅限于该病且正在招募中。