手术可截止结直肠癌肺转移

　　肺是结直肠癌最常见肝外转移部位，发生率为10%～25%，如果不加以治疗，其中位生存时间不超过10个月，仅有5%的患者可以生存5年以上。1944年Blalock报道了第一例结直肠癌肺转移成功手术切除的病例，开创了结直肠癌肺转移外科治疗的先河，此后很多单位也相继报道了结直肠癌肺转移外科治疗的成功经验。

　　目前对于肺孤立转移灶，外科手术切除被认为唯一有效的治疗方法，而且随着外科治疗经验的积累，更多的外科专家认为只要肺转移灶可以完全切除，即使转移瘤为多发，也建议进行手术治疗。据文献报道，外科手术治疗5年生存率可达22.0%～48.0%。但结直肠癌肺转移的同时多伴有其他部位转移，其中可切除肺转移灶的患者只占1%～2%，1965年　Thomford等对肺转移灶切除手术适应证做了限定：

　　①患者必须能够耐受手术治疗；

　　②原发癌已控制；

　　③无其他部位转移灶；

　　④x线检查肺转移灶局限于肺部。

　　2009年NCCN对结直肠癌肺转移的手术适应证提出下列标准:

　　①依据病变的解剖和侵犯范围可以完全的切除病变并且保留足够的肺功能；

　　②原发癌已经被根治性切除；

　　③可切除的肺外转移性病变并不是肺转移灶切除的绝对禁忌证；

　　④部分患者肺转移灶的再次复发仍然可以考虑手术治疗。

经典 病例

　　　　·强调合理规范的多学科治疗模式对中低位直肠癌患者的诊治具有非常重要的意义

　　　　·胸腔镜手术较开胸手术有一定优势，但须严格掌握适应证

　　　　·直肠癌肺转移围手术期化疗可参照结直肠癌肝转移研究经验

　　　　·多种因素影响患者预后，可依此甄别复发高危人群，采取针对性的治疗和随访

　　图1  XELOX方案化疗后腹盆腔CT     图2  同步放化疗后盆腔MRI       图3  入院时胸部CT（结节1）

　　图4  入院时胸部CT（结节2）      图5  入院时胸部CT（结节3）       图6 胸腔镜手术后胸部CT（结节1残留）

　　图7 胸腔镜手术后胸部CT（结节2已切除）   图8  胸腔镜手术后胸部CT（结节3残留）

　　病历简介

　　患者，男性，37岁，主因“直肠癌术后2年，发现肺转移1周”于2008年6月就诊我院。

　　外院诊治经过 患者于2005年12月出现大便习惯改变伴便中带血，鲜血便，量中等，无腹胀腹痛，无恶心呕吐，无明显体重减轻。就诊于当地医院，肠镜提示直肠癌（具体不详）。2006年1月接受腹会阴切口直肠癌根治术。术后病理示：直肠溃疡型中低分化腺癌，7.5 cm×4.5 cm×1.5 cm，浸润肠壁全层达外周脂肪，切缘阴性，直肠周围淋巴结转移4/13枚。术后行FOLFOX方案（奥沙利铂+CF+5-FU）化疗12个周期，末次化疗时间为2006年7月。

　　我院诊治经过 2008年6月，患者无明显诱因出现胸闷、憋气，伴刺激性咳嗽，胸部CT示左下肺多发结节，腹盆腔CT未见复发转移征象。查体：卡氏体能状态评分（KPS）为90分，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心音有力，律齐，腹软，无压痛，双下肢无浮肿。入院后化验结果提示CEA为19.83 ng/ml。图3~5为治疗前胸部CT检查结果。多学科讨论意见：患者肺内病灶为可切除病灶，术前先予以伊利替康为基础方案新辅助化疗。 2008年7月予伊立替康125 mg/m2+5-FU 500 mg/m2+CF 20 mg/m2方案化疗。患者腹泻Ⅱ度，粒细胞减少Ⅲ度伴发热，伊立替康减量至100 mg/m2。CEA为2.83 ng/ml。2008年8月复查胸部CT，评估结果为疾病稳定（SD）。 2008年8月行胸腔镜下左肺病灶切除术，术中完整切除左肺舌叶病灶，但未能发现另两个结节。术后病理示：左肺上叶中分化腺癌，累及脏层胸膜，可见脉管癌栓。结合免疫组化结果提示直肠癌肺转移。术后CEA为1.33 ng/ml。9月复查胸部CT，结果肺内仍残留两个病灶，且较前增大（图6、7、8）。 2008年9月予FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m2，5-FU 400 mg/m2d1，CF 200 mg/m2，5-FU 2400 mg/m2 civ 46h）化疗3个周期。11月复查胸部CT，评估结果为部分缓解（PR）。 2008年11月，患者接受开胸左肺上叶小结节楔切术+左肺下叶切除术。术后病理示：左肺上叶小块肺组织未见肿瘤成分，左肺下叶肺组织可见多灶中分化腺癌浸润，部分呈黏液癌表现，可见坏死及钙化，结合患者病史符合直肠腺癌肺转移；支气管断端未见癌侵犯，纵隔7、9、11、12组淋巴结0/5枚。2008年12月继续FOLFIRI方案化疗3个周期。 2010年7月至今，胸部CT定期随访，患者仍处于无病生存状态。

　　肺是结直肠癌第二常见的转移部位。近年来研究证实，选择性地对部分肺转移患者行手术治疗可将5年生存率提高至40%，且多学科综合治疗已成为其主要治疗模式。下面讨论几个相关热点问题。

　　肺转移手术适应证及手术方式的选择

　　结直肠癌肺转移手术的目标是在不牺牲大量正常肺组织的情况下达到病灶的完全切除，即R0切除。研究表明，完全切除患者的中位OS期可达35个月，而非完全切除患者的中位OS期仅15个月。

　　目前公认的肺转移手术适应证为托姆福德（Thomford）等在1965年所提出的标准：①原发肿瘤已得到控制，或者可以切除；②不存在肺外转移，或肺外转移也可切除或消融；③肺内病灶可以完全切除；④患者可以保留足够的心肺功能。

　　该患者经过多学科会诊后考虑肺内病灶潜在可切除，理由如下：①直肠癌术后2年出现肺转移，原发灶已接受根治性切除；②胸部CT检查示肺转移灶数目为3个，限于左肺2个肺叶内，且病灶＜2 cm，与周围组织无明显粘连，无纵隔淋巴结肿大，腹盆腔CT检查未见复发转移灶，除外肺外病变；③胸外科医师意见是患者年轻，具有良好的心肺功能。

　　手术方式的选择主要由肺转移病灶大小、部位及数量决定。近年来，随着微创技术的开展，电视辅助胸腔镜手术（VATS）也在肺转移癌治疗中得到广泛应用。

　　本病例首次肺转移灶的切除即采用了VATS，术中仅切除了3个转移病灶中的1个，另2个病灶未能发现，也导致随后行开胸手术补救。

　　目前多项研究认为，患者接受VATS或开胸手术后的远期生存无显著差别，且相对于开胸手术，VATS具有创伤小、术后恢复快、住院时间短等优势，但同样也有不足之处，因此对胸腔镜适宜人群的选择尤为重要。

　　目前认为，肺转移癌符合以下要求即可采用胸腔镜治疗，即转移灶数目为1～3个、<1.5 cm、位于周边、累及中上肺叶。本病例病灶分布于左肺上下叶，并不是均位于周边，因此不属胸腔镜治疗适宜人群的范围。

　　至于手术切除范围，因肺转移癌多位于周边，且须尽可能保留正常肺组织，目前楔形切除为最常用切除方式（67%），其他依次是肺叶切除术（21%）、肺段切除术（9%）和全肺切除（3%）。

　　新辅助化疗选择及预后影响因素

　　目前结直肠癌肺转移的术前新辅助化疗，主要借鉴的是结直肠癌肝转移的治疗经验。2010版NCCN指南已将术前2～3个月新辅助化疗作为推荐治疗，除可杀灭潜在的微小病灶外，还可进行体内药敏试验，以指导术后化疗方案的选择。针对本例患者，内科医师的意见是：由于原发灶切除术后曾接受FOLFOX方案辅助化疗，尽管无病生存（DFS）期超过2年，但末次辅助化疗距出现肺转移的时间超过12个月，考虑换用伊立替康为基础方案来改善疗效的可能性更大，因此新辅助化疗方案采用伊立替康+5-FU+CF的联合方案。另外，由于患者肺转移病灶较小，为避免化疗后肿瘤消失影响术中病灶定位切除，故采取短程化疗。经该方案治疗后，复查患者肿瘤缩小，表明该化疗方案有效，术后可继续采用该方案化疗。患者手术前后共完成6个月（新）辅助化疗。

　　多项研究表明，手术治疗较化疗可显著延长结直肠癌肺转移患者的生存期，术后5年生存率可达20%～40%。影响患者预后的因素较多，有研究显示，对于结直肠癌肺转移患者，DFS期（原发灶根治切除至肺转移的时间）不足1年者的中位OS期为29个月，DFS期超过3年者的中位OS期可达49个月；存在肺门或纵隔淋巴结转移者的5年生存率不足17%，而无淋巴结转移者则可达60%；术前CEA水平正常者的5年生存率为60%，而升高者仅为18%。此外，双侧肺转移、多发肺转移等也可影响患者预后。

　　对于该患者而言，其主要不良预后指标包括多发肺转移、术前CEA水平升高，因此术后5年内复发风险极高，须密切随访。

　　（病例提供者 北京肿瘤医院消化肿瘤内科 陆明 沈琳）

肺转移通常提示肿瘤已出现广泛的血源性播散，同时也预示着预后较差。因此，选择何种治疗方式存在一定的争议。尽管如此，早在20世纪初就已经开展了肺转移灶切除术，且预后较好。20 世纪70年代， McCormack等回顾性分析了18年期间35例手术切除肺转移灶的CRC患者，累积 5年生存率为22%，其中Duke A期和B期患者生存优势更明显。可见，虽然肺转移表明出现全身转移，但仍然可以通过积极的手术来治疗。20世纪90年代， McCormack等回顾性研究总结了144例CRC肺转移患者中所进行的170例次肺转移灶切除术的经验，其5年和10年生存率分别为40%和30%。这种生存率是非常令人鼓舞的。 肺转移灶切除术治疗方案应选择合适的患者，需要全面考虑肿瘤方面的因素。日本一项相关研 究报道， 165例CRC肺转移患者接受了肺转移灶根治切除术，存在肺门或纵膈淋巴结转移和开 胸术前血CEA>10 μg/L的患者5年生存率要差一些。Welter等研究了淋巴结转移对预后的影响，研究对象包括175例CRC肺转移患者，平均总生存期为47个月，其中肺内、肺门和纵膈淋巴结转移 患者的平均生存期分别为86、25和35个月，故研究人员认为，肺外淋巴结对生存期影响明显，建议在手术过程中对这些淋巴结进行常规取样。在另外来自日本的一项研究中，研究人员通过多变量分析发现，肿瘤的大小、转移的数量、同时期发现的肺转移、肺门淋巴结和（或）纵膈淋巴结阳性、开 胸术前血CEA水平升高是生存期较短的独立预测因素。Rena等探讨了重复切除肺转移灶的可行性，对80例CRC肺转移患者进行的98例次手术研究发现，接受2次病灶切除术的患者5年生存率为50%，而接受1次病灶切除术的患者5年生存率仅为41.1%，表明重复切除手术可以延长生存期。还有研究对先前接受过肝转移灶切除术的患者进行肺转移灶切除手术的探讨，结果发现，对经过选择的存在转移灶复发的CRC患者进行积极的转移灶切除手术治疗是安全的，且长期预后较好。在国际肺转移登记部门开展的一项多中心临床试验中，纳入了5206例不同肿瘤肺转移癌患者，其中有645例原发灶在肠道，

研究确定的预后因素包括完整切除、无病间隔期长和单发转移，这些也是长期存活有效的指标。具体到CRC的肺转移，Pfannschmidt等完成了一项系统回顾，分析了20篇有关CRC肺转移灶切除术的文献，总结了17项不同的临床研究共计1684例CRC转移接受肺转移灶切除术患者的预后，包括接受肝转移灶和肺转移灶一并切除患者的预后，研究发现，接受肺转移灶切除术患者术后的死亡率为0～2.5%，5年总生存率为41%～56%（平均为48%），接受肝、肺转移灶联合切除患者的平均5年生存率为31%（30%～38%）；同时还评价了14项预后因素，包括患者的人口统计学特征、肿瘤特征、肺转移灶特征、手术情况、转移灶切除的时间以及开胸术前血CEA的水平，通过多变量分析显示，原发性CRC的分期、肺转移灶的分布（单侧或双侧）、原发灶切除到肺转移灶切除之间的时间间隔、手术方式、手术步骤、肺转移灶的重复切除、肿瘤的数量和大小、新辅助或辅助治疗的使用对生存期无影响，而有影响的因素包括开胸手术前血CEA的水平、切除的彻底性和淋巴结受累情况；研究还发现，联合切除肝、肺转移灶与预后不佳并无关联。当然也可以尝试靶向治疗联合放化疗（如安卓健的使用，贝伐单抗的应用）。

肺转移灶切除术和其他转移灶切除术相似，由于证据来源于非对照的回顾性研究，而且可能会造成肺功能的永久损害和不必要的花费，因此常常会受到批判和指责。然而，这种技术在有经验的医学中心的并发症发生率低于15%，死亡率低于3%，因此如果考虑到肺转移灶切除术的临床效果和潜在的治疗根治性，患者选择合适，还是可以将它作为一种有效的治疗方案。

直肠癌肺转移症状表现

直肠癌转移是晚期会发生的状况，此时癌症扩散到身体的其他部位，使治疗更加困难，一般都是采取保守化疗。现在我们就来为大家介绍下直肠癌转移到肺部症状有哪些?该怎么办?



直肠癌的肺转移前期症状不是很明显，肺部病变广泛，则可出现干咳、痰血表现。也常会被患者所忽视，随着病情的严重患者如并发癌性淋巴管炎、大量胸腔积液、肺不张或上腔静脉受压时，患者可出现呼吸困难。或者持续性的发热等现象。



直肠癌肺转移症状表面较为常见的还得属咳嗽，早期患者不是很容易发现，而随着病情的恶化患者会咳嗽不止，咳嗽出血，肺转移多数都是直肠癌晚期表现，到了一定的时期患者肺部还会出现胸痛，出现肿块的现象。有的过于严重，患者还有可能会出现呼吸衰竭现象。



当转移瘤侵犯胸膜、主支气管或邻近结构时，直肠癌肺转移症状可出现与原发性支气管肺癌相同的症状，如咳嗽、痰中带血丝、胸痛、胸闷、气急等。症状出现较早时，提示转移灶累及支气管。如果同时伴有纵隔转移，患者可表现为音哑、上腔静脉综合征、膈麻痹及食道或气管压迫症状，偶有肿瘤引起急性肺栓塞，表现为进行性呼吸困难。目前直肠癌肺转移存在新药安卓健可以尝试治疗。



肺是结直肠癌最常见肝外转移部位，发生率为10%～25%，如果不加以治疗，其中位生存时间不超过10个月，仅有5%的患者可以生存5年以上。目前对于肺孤立转移灶，外科手术切除被认为.有效的治疗方法，而且随着外科治疗经验的积累，更多的外科专家认为只要肺转移灶可以完全切除，即使转移瘤为多发，也建议进行手术治疗。

外科治疗



手术原则 手术切除仍是CRC肺转移的主要治疗方法，其基本原则包括：(1)在确保足够肺功能的基础上，根据解剖学位置和范围完全切除;(2)原发肿瘤必须已行R0切除;(3)若肺外病灶可切除，肺转移灶才可手术切除;(4)部分患者首次切除复发后可考虑再次切除;(5)既可同期切除，也可分期切除。



手术适应证 CRC发生肺转移时往往意味着疾病已到了广泛播散的阶段，仅少部分患者能接受外科治疗。影响肺转移切除术预后的因素有病灶数量、原发肿瘤分期、无病间期、术前CEA水平、肺门或纵隔淋巴结转移等。单个病灶、无病间期>36个月、正常的术前CEA水平等提示预后较好，而伴肺门或纵隔淋巴结转移者预后差。其主要适应证为：(1)转移病灶≤3个;(2)高分化肿瘤，因为低分化肿瘤更容易引起广泛转移;(3)有>1 cm的无瘤切缘;(4)无其他不可切除的肺外转移灶;(5)有足够的心肺功能。



可切除肺转移灶的外科治疗 有可切除肺转移的CRC患者，可以直接给予手术切除，也可在新辅助化疗后再切除;伴单个肺转移的患者，可先切除结肠肿瘤再切除肺转移灶。若肝转移和肺转移同时存在，一般先处理肝转移或较难处理的病灶。在CT下确认，所有病灶应具有足够可切除的边缘。与原发性肺癌不同，一般肺转移患者肺功能良好，但最好于术前再次确认肺功能。多数患者能耐受手术，McAfee报道139例患者的手术相关死亡率为1.4%。大部分研究报道的5年生存率为21%～50%。



从原发肿瘤的切除到转移灶出现的间隔称为无病间期，是影响手术预后的重要因素。Brister观察到生存时间与无病间期显着相关，他认为无病间期越长，肿瘤的生物学行为越好，患者有较长的生存时间。



转移灶的数量与大小也与预后相关。Pfannschmidt报道，167例肺转移完全切除的CRC患者的5年总生存率为32.4%，其中单个肺转移灶的患者为45%，多个肺转移灶的为19.8%，两者差异显着。术前CEA水平正常的患者预后较好。Lee报道一组患者的5年总生存率为50.3%，CEA升高和正常患者的5年生存率分别为22.7%和48.3%。如果肺转移灶在首次完全切除后复发，可再次手术，Ogata报道再次手术切除的疗效与首次切除类似。



射频消融治疗



对无法手术切除的CRC肺转移患者，射频消融是一种较好的治疗选择。



Terence等报道，100例无法手术的CRC肺转移患者经射频消融治疗后，中位生存期为36个月，5年生存率为30%。多变量分析表明，射频消融有效率、重复消融治疗、肺外转移情况及辅助化疗等与预后显着相关。主要并发症为气胸、胸腔积液和肺炎等，无治疗相关死亡。



Yamakado等报道，78例CRC肺转移患者(198个病灶)经射频消融治疗后，中位生存期为38个月，1年、3年和5年生存率分别为97.7%、82.5%和57%，气胸和胸腔积液的发生率分别为12.9%和1.4%。预后相关因素包括肺转移病灶≤3 cm、单个转移灶、无肺外转移、CEA正常等。Hirak等入组27例肺转移患者(共49个病灶)，平均直径为1.5 cm。其1年、2年和3年生存率分别为96%、54%和48%。



不可切除肺转移灶的治疗



对不可切除肺转移灶的CRC患者，尽量先给予新辅助化疗，使不可切除的病灶转化为可切除。新辅助化疗方案可选择FOLFOX、FOLFIRI或CapOx等，也可加用贝伐单抗或西妥昔单抗(KRAS野生型，KRAS突变型可以采用新药安卓健，司美替尼等等)，化疗时间一般为2～3个月。其中加用贝伐单抗者应于术前6周停用，术后6～8周才能重新使用。新辅助化疗可使原发肿瘤降期和转移灶缩小，也可检测肿瘤对化疗敏感性，使对化疗不敏感的肿瘤从转移灶的切除中更获益。术后可继续进行辅助化疗，术前和术后化疗时间以半年为宜。只有当患者出现肠梗阻、穿孔、出血等急性并发症时，才需要立即手术。多数患者在化疗的前1~2周内症状即可缓解，而化疗时上述并发症的发生风险较低。Negri等报道，11例CRC肺转移患者经奥沙利铂或丝裂霉素为主的方案新辅助化疗后，有效率为82%，疾病控制率为100%，3年生存率为65.2%，5年生存率为26.1%。

直肠癌在我国发病率呈上升趋势，直肠癌转移性患者平均生存期<10月，5年生存率<5％，但很多直肠癌患者在原发灶切除后出现肺转移，仅在肺内形成孤立转移灶，对于此类患者临床上一致认为行肺切除术可提高生存率。肺转移癌外科手术或胸腔镜手术时，应尽可能多保留肺组织(即楔形切除)，施行肺门、纵隔淋巴结的彻底清扫，术后酌情应用放、化疗，定期监测CEA水平和随访，可以获得较长的生存期。



肺是结直肠癌第二常见转移部位，约有10％～20％的患者发生肺转移。乙状结肠癌和直肠癌根治术后也常发生肺转移，发生率约10%。手术切除仍是结直肠癌肺转移唯一根治的方法，术后5年生存率达29.0%~67.8%。 对于直肠癌肺转移，治疗策略如何考虑？目前公认的手术原则为：(1)肺内转移瘤能够根治性切除；(2)患者能够耐受肺切除手术；(3)原发肿瘤已根治切除或能够根治切除；(4)无肺外转移，或肺外转移也可切除或消融；(5)预计术后可保留足够的肺功能；(6)肺部转移灶病变巨大压迫心脏，危及生命时可考虑姑息切除术。然而，大部分结直肠癌发生肺转移患者已不适合外科治疗，因而化疗、消融及化疗联合贝伐珠单抗、或西妥昔/帕尼单抗（KRAS野生型）分子靶向药物等的综合治疗已成为初始不可切除结直肠癌发生肺转移的重要治疗模式。该患者直肠癌术后一年复查，CEA正常，腹部B超，肠镜未见异常，CT示右肺上叶后段结节直径9.0mm的单发转移灶。因患者不同意行全身PET-CT检查，根据头颅CT、全身骨ECT及盆腔CT检查结果，多学科会诊未发现肺外转移的证据，可以行右肺上叶手术治疗，鉴于患者高龄，家属要求微创治疗，本例采用胸腔镜手术(Video Assisted Thoracic Surgery，VATS)。VATS能够在尽可能保留肺组织的前提下，完成肺外周病变的楔形切除术，效果与开胸手术相似。目前VATS已广泛用于肺转移瘤的治疗，由于肺转移瘤多位于外周或胸膜下，尤其适合采用VATS。该手术具有对机体损伤小，良好的操作视野，并发症少，住院时间短，恢复快等优点。辅助治疗可选用单药或联合化疗方案，Matsuda等证明结肠癌肺转移瘤手术后行联合化疗是安全有效的。当然也可以尝试靶向治疗（如安卓健的使用，贝伐单抗的应用）。



关于直肠癌术后肺转移瘤R0切除的预后，Rama等报道R0切除单发肺转移瘤，3年及5年生存率可达66%和53%。因此，单发肺转移瘤患者R0切除可获得长期生存。多数文献报道，肺转移瘤数目是影响结直肠癌肺转移患者预后的重要因素之一，单发肺转移瘤R0切除术后患者的预后明显优于多发肺转移瘤患者。但临床上，数目≤3个的高分化肺转移瘤可考虑手术切除。关于肺转移瘤大小对结直肠癌肺转移患者预后影响的报道结果并不一致，一般认为转移灶直径<3.0cm预后好，转移灶直径≥3.0cm预后较差，有些文献报道肺转移瘤大小与结直肠癌肺转移患者的预后无关。肺转移瘤切除前血清CEA水平是影响预后的另一重要因素。术后需要对患者进行密切随访，包括：病史和体检；监测CEA、CA19-9、CA72-4；腹/盆超声、胸片；每3~6个月1次，共2年，然后每6个月1次，总共5年，5年后每年1次。胸部、腹/盆CT或MRI每年1次，术后1年内行肠镜检查，如有异常，1年内复查；如未见息肉，3年内复查，然后5年1次，随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除；PET-CT不是常规推荐的检查项目。对该患者直肠癌术后随访17个月，肺转移癌术后随访5个月，直肠癌和肺转移癌均无复发，生活质量和生存质量明显提高。