《Neurosurgery》杂志 2019年10月10日在线发表美国、捷克、加拿大等国的Cifarelli CP , Vargo JA , Fang W , 等联合撰写的《小细胞肺癌脑转移瘤的伽玛刀放射外科的治疗作用：国际放射外科研究基金会(IRRF)的多中心回顾性研究。Role of Gamma Knife Radiosurgery in Small Cell Lung Cancer: A Multi-Institutional Retrospective Study of the International Radiosurgery Research Foundation (IRRF)》（doi: 10.1093/neuros/nyz428.） 。

尽管小细胞肺癌(SCLC)患者脑转移瘤的发生率很高，但使用立体定向放射外科治疗(SRS)，特别是(Elekta AB公司生产的)伽玛刀行放射外科治疗小细胞肺癌（SCLC）脑转移瘤的数据有限。

对接受立体定向放射外科治疗(SRS)的小细胞肺癌（SCLC）患者进行详细分析，重点分析局部复发新生、远处复发新生和总体生存率(OS)。

对从1991年至2017年在10个医疗中心进行立体定向放射外科治疗(SRS)的293例小细胞肺癌（SCLC）脑转移瘤患者进行多中心回顾性分析。根据各个医疗机构的伦理审查委员会的要求进行数据收集，并使用二元逻辑回归、Cox -比例风险模型、Kaplan-Meier生存分析和竞争风险分析进行分析。

232例(79%)的患者接受了立体定向放射外科治疗(SRS)，作为先前的全脑放疗(WBRT)或预防性颅脑照射的补救性治疗，中位边缘剂量为18Gy。

对生存患者在立体定向放射外科治疗(SRS)后中位随访6.4和18.0个月，1年的局部复发新生率、远处复发新生率和总体生存率（OS）分别为31%、49%和28%。全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科治疗(SRS)之间的间隔可以预测初次立体定向放射外科治疗(SRS)治疗后大于1年的患者总体生存率（OS）的改善(<1年的21%，相比>1年的36%， P =0 .01)。在多变量分析中，年龄是总体生存率（OS）的唯一显著预测因子(危险率1.63,95% CI 1.16-2.29, P =0 .005)。

尽管有将立体定向放射外科（SRS）作为多数脑转移瘤的首选的治疗方法的趋势，针对预防性的(prophylactically)或应对MRI检测到的脑转移瘤进行全脑放疗（WBRT），一直是小细胞肺癌（SCLC）的主要治疗手段。在过去的15年里，报告在小细胞肺癌（SCLC）的背景下已经转向（make over）应用立体定向放射外科（SRS）,主要的适应证是作为全脑放疗（WBRT）治疗后的补救性治疗，而最近出现的数据描述使用立体定向放射外科（SRS）作为替代全脑放疗（WBRT）的主要治疗方式。结合已经意识到的与全脑放疗（WBRT）相关的神经认知毒性的风险，重新评估立体定向放射外科（SRS）在小细胞肺癌（SCLC）脑转移瘤中的潜在作用，包括提议进行脑部实验（the proposed ENCEPHALON trial），比较全脑放疗（WBRT）与使用( 加州Sunnyvale市Accuray Inc生产的)射波刀™进行的立体定向放射外科（SRS）治疗。

在当前的国际多中心的回顾性研究中，所纳入的患者有在全脑放疗（WBRT）后接受SRS治疗的和一部分只接受SRS治疗的患者，大多数（64%）的患者死于全身性疾病，而不是与神经系统相关的死亡(34%)，表明两种治疗模式下存在控制中枢神经系统疾病的某种因素。这些发现与来自其他主要使用立体定向放射外科（SRS）作为补救性治疗单位的单中心的报告相一致，小细胞肺癌（SCLC）的神经系统死亡的范围从18%到53%，而先前的研究只进行SRS治疗的研究所报道的1年和2年的神经系统死亡率分别为5%和13%。欧洲癌症与治疗组织（EORTC）的第二阶段研究，研究全脑放疗（WBRT）在SCLC脑转移瘤患者中的作用，具有历史性的前瞻性，强调全脑放疗（WBRT）在SCLC治疗中的适度益处，中位生存时间为4.7个月，反应率只有50%，颅内进展控制率较差，79%的患者有首个部位的进展。系列研究的结果采用重复全脑放疗（WBRT）的方法对既往预防性颅脑照射（PCI）治疗后颅内复发新生病灶的患者进行治疗，中位总体生存期为2 -3 个月，令人沮丧。这些数据与我们1年总体生存率为28%的结果相比(相应的中位生存期为6.6个月)，其中在既往的全脑放疗WBRT(多数[59%]接受预防性颅脑照射[PCI])后，有79%的患者接受了复发性脑转移瘤的治疗，只有少数患者(34%)死于颅内疾病无法控制的神经系统死亡。这表示，对在SCLC中标准性使用WBRT的任何挑战都需要得到前瞻性临床试验数据的支持，而这远远超出了本次回顾性分析的范围。

因为我们的大部分病人都接受SRS治疗作为WBRT后的补救性治疗，我们寻求确定预测增加SRS治疗改善总体生存率的因素。我们在较年轻的患者补救性SRS治疗后改善总体生存率的结果突显以前对脑转移瘤患者考虑选择SRS治疗时，确定的影响生存率的因素的重要性。其他有人之前已经注意到使用WBRT治疗SCLC脑转移瘤的特异性因素中包括一般状态、出现颅内疾病的(同步的相比异时的）时间，对化疗的反应，以及递归分区分析归（Recursive partitioning analysis class）类。虽然我们在这个研究系列中，没有证实这种同步的和异时的脑转移瘤的可能的影响，我们强调有一个潜在的附加因素可有助于选择患者进行SRS补救性治疗或重复全脑放疗（WBRT），就是从先前的WBRT治疗到SRS治疗 >1年的时间（图2)。再次照射的时间间隔一直被确定作为在其他常疾病部位规应用再照射时选择患者进行此类治疗的一个重要因素。这可能也是复发性小细胞脑转移瘤的一个重要因素。

接受接受SRS治疗的患者中放射性坏死（RN）的发生率一直是脑转移瘤治疗的广泛研究的主题。也许最被广泛接受的关于在SRS治疗的背景下的放射性坏死的结论是无论是SRS治疗还是全脑放疗，在以前接受过颅脑照射的病人中，放射性坏死(RN)的发生率较高。在我们的研究中，放射性坏死（RN）的发生率为12%，证实包括具有里程碑意义的RTOG 90-05的放射性坏死（RN）的2年发生率为11%的其他研究中的发生率。在出现放射性坏死和无放射性坏死的患者之间的SRS治疗的平均和最大边缘剂量的差异具有统计学意义，但这项研究并没有能力识别RN的预测因子，这项研究的回顾性性质使计算V12或V10的值比较困难。一项前瞻性研究能更好地直接解决病人人群的放射性坏死的问题。

也许我们研究中最惊人的发现之一是，仅行SRS治疗的队列与WBRT后行SRS治疗的队列作比较，患者的局部控制率分别为 87% (K-M估计)和93%(累积发病率)相比64% (K-M估计)和77%(累积发病率)(P =0 .017)。虽然在WBRT和SRS之间受到更多的总的照射的病变的局部控制率较差，似乎违反直觉，这可能显示相对耐辐射的细胞克隆扩展的现象，而这些细胞对初始WBRT没有完全的反应。或者，这些复发可能是由放化疗的突变活性发展而来的抵抗性。有几个小组提出发生抵抗性的机制，而虽然液体活检鉴别循环肿瘤DNA存有希望，目前没有明确的策略可以对其具体识别和克服。

随着放射外科方法的发展，(瑞典斯德哥尔摩市Elekta AB公司生产的)伽玛刀™,  (加州Sunnyvale市Accuray Inc生产的）射波刀（CyberKnife ） 和基于直线加速器(LINAC）的平台本质上是依赖聚焦于放射影像学上可识别的病变。推测存在放射影像学上的隐匿性病变，和未接受预防性放射治疗的患者有远处新生复发的发生率，是反对对小细胞肺癌患者首选主要使用放射外科治疗长期存在争议的基础。然而，在MRI时代，有颅内复发新生病灶模式的患者不会支持这一假设，大多数小细胞肺癌脑转移瘤患者出现的脑转移瘤<5例，29%的为单发脑转移瘤。在我们的研究中，整个人群的1年时的远处复发新生脑转移瘤率为49%(95%置信区间40%-58%)，而接受SRS治疗的为34%(95% CI 19%-49%) 相比WBRT后行SRS治疗的 53% (95% CI 43%-62%)。考虑到死亡的竞争风险仅接受SRS治疗组的，1年远处复发转移的发生率为28%，而WBRT后接受补救性SRS治疗组的比例为39%。排除掉SCLC组织学，与里程碑式的研究相比，仅仅接受放射外科治疗与放射外科治疗加上WBRT治疗，远端复发新生的病变发生率为36%到55%。因此，考虑到远处脑的复发新生率，预防性颅脑照射（PCI）或全脑放疗（WBRT）对认知功能，和对总体生存期(中位数6.6个月)有潜在影响。我们认为，我们的队列数据支持SRS治疗在SCLC脑转移瘤的治疗中的作用。正在进行的像the ENCEPHALON trial脑部试验这样的研究将有助于阐明对神经认知和生存质量的潜在的益处，特别是在SCLC脑转移瘤的放射外科治疗与全脑放疗（WBRT）的比较，可能会挑战标准性的治疗。

尤其是在全脑放疗(WBRT)后的补救性治疗中，立体定向放射外科治疗(SRS)在小细胞肺癌（SCLC）脑转移瘤的治疗中起着重要的作用。正在进行的前瞻性试验将更好地评估放射外科治疗在小细胞肺癌（SCLC）脑转移瘤的首选主要（primary）治疗中的价值，并可能对在小细胞肺癌（SCLC）患者中使用全脑放疗（WBRT）的应用标准提出挑战。