ASCO “癌症药物价值框架”意义何在？仅仅是给抗癌药排名吗？

ASCO给不同化疗方案如何打分！

ASCO将在今年8与21日前就此评分系统征求意见。这个药物打分卡发表在2015年6月22日出版的Journal of Clinical Oncology上。打分卡的目的在于，将各种数据，包括药物对特定类型癌症的生存获益和副作用等综合起来给予一个分数，以便于医生做出用药决策。多数用药方案的分数在0-100分之间，少数方案因为有加分，最高可达到130分。要知道，ASCO从来不会碍于情面而不打低分的。比如说罗氏公司的安维汀在肺癌适应症上只得了16分。赛诺菲的前列腺癌药物Jevtana也只有16分。

　　图1：贝伐单抗方案用于非小细胞肺癌得分16分

　　图2：cabazitaxel方案用于转移性去势抵抗性前列腺癌的得分为16分

　　这个打分卡还考虑了药物的价格。包括安维汀治疗方案是11900美元，Jevtana组合则为10700美元。当然，同样的药物对于不同类型的癌症，分数不同。在某个适应症上的低分并不意味着在其他癌症上同样分数很低。安维汀被批准的首个适应症是结直肠癌，在这个适应症上该药的总体生存数据更好。不过文献中并没有给出这个适应症的分数。ASCO现在正在对外征求对这个药物评估框架的反馈信息，而且该机构可能需要大量的信息。一旦这个打分卡正式定型，那么医生就将使用它来决定是否给予患者某个药物。肿瘤学家“必须有必要的知识和工具”，“根据具体的临床情况”来比较不同的治疗方法。另外，医生和患者都需要考虑费用。患者需要理解不同治疗方案的“相关财务后果”，每个医生“有责任成为医疗资源的好管家“。此外还有一些癌症的治疗组合值得关注。除了Jevtana鸡尾酒治疗方案以外，这一打分表还给出了强生的泽珂与强的松联用的分数。这个分数比Jevtana方案高一倍多，在最高分为130分的情况下获得了42分。Medivation和安斯泰来的新前列腺癌药Xtandi单用的评分是32分。费用呢？泽珂和强的松的治疗方案每月大约7500美元，Xtandi单药则为8500美元。两种方案都比Jevtana每月要便宜好几千美元。

　　图3：三种前列腺癌治疗方案的得分。

文章作者还比较了HER2药物治疗乳腺癌的方案，当然赫赛汀是主角。罗氏的赫赛汀与阿霉素、环磷酰胺以及紫杉醇联用的方案在最高分100分的情况下得了48分，治疗总费用为73165美元。另一个方案，赫赛汀、卡铂和多西他赛联用，分数更低，只有32分。

　　图4：两种HER2药物用于乳腺癌的得分

ASCO总裁Julie Vose在声明中说，“价值和成本是现今医疗最大的问题之一，但是很少有工具来帮助医生和患者客观地评估获益、副作用和成本。我们的目标是帮助肿瘤科医生和他们的患者，基于高质量的科学证据权衡各种潜在的治疗方案的利弊，全面评估每位患者的需求和目标。”附：ASCO的药物评估框架未来的版本可能还将加入患者偏好到每一单项中，以获得个性化的分数。

　　图5：ASCO药物评估框架：进展期肿瘤

　　图6：ASCO药物评估框架：辅助治疗

　　其中的一个例子：贝伐单抗、卡铂和紫杉醇方案用于转移性非小细胞肺癌一线治疗的分值计算，该方案得分16分。 首先将该方案与对照组卡铂和紫杉醇方案进行比较，得出如下结果：

　　图7：贝伐单抗、卡铂和紫杉醇方案与对照方案的比较

　　上图的计算方式如下，按照图1给出的表格计算，得出下表：

表1：贝伐单抗、卡铂和紫杉醇方案的分值计算

　　参考文献：American Society of Clinical Oncology Statement: A Conceptual Framework to Assess the Value of Cancer Treatment Options.

图像Image:

癌症药物的效价比分析

癌症治疗药物价格之昂贵饱受学术界和大众媒体的批评，对此大家都感到非常的无奈和遗憾，现在 1 例癌症患者一年的治疗费用高达 10 万美元，然而患者获得的生存期益处与医疗费用却完全不成比例。昂贵的癌症药物从两方面给社会造成巨大负担，一方面患者要为昂贵的药物买单，另外由于其巨大的利润吸引，很少有人会去研究相对廉价的治疗路径，这从另一方面纵容了市场被昂贵药物占领瓜分。

以醋酸阿比特龙为例进行说明，醋酸阿比特龙是细胞色素 P450 c17（CYP17）家族抑制剂，它在孕烯醇酮向睾丸素的转化过程中发挥作用，这是激素抵抗性前列腺癌非常重要的生化途径。阿比特龙的作用机制与酮康唑相似，都是抑制 CYP17，实际上在发现阿比特龙这一作用之前，已经证实酮康唑同样有此疗效，尽管大家声称阿比特龙对 17-α- 羟化酶的抑制性具有更强的特异性，对皮质醇和醛固酮的脱靶效应更小，然而事实上两种药物的上述效应是相似的。

2011 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 针对激素抵抗性前列腺癌患者的研究报告显示，有 1200 例患者进行了 3 期化疗，其中使用醋酸阿比特龙试验组患者的生存期为 14.8 个月，单纯使用强的松的对照组患者生存期为 10.9 个月。在此研究中，酮康唑没有参与对比，因为类似的临床试验从未纳入过酮康唑。随机化试验结果显示，250 例患者的反应率有改善，生存率也有进步，但是仅仅靠这些还不足以评估它对死亡率的影响。

酮康唑与阿比特龙的生物效应差异不大，但价格却有天壤之别，酮康唑治疗每月花费 500-700 美元，阿比特龙则要高达 7000 美元，相差达 10 倍之多，而且阿比特龙的疗效不一定比酮康唑好。

下一步的研究应该通过非劣性、随机对照试验对阿比特龙和酮康唑进行疗效对比，此类试验可以对其疗效做出综合评价。如果美国每年死于前列腺癌的 32000 例患者中有一半可以用酮康唑治疗替代阿比特龙，那么每年将节省 10 亿美元。对于阿比特龙制造商（Johnson & Johnson）来说，这会是巨大的损失，他是不可能去做这样的试验， 因此，要验证这样的假设就必须有第三方的参与，完成这样的试验和评估。

部分相似癌症药物的比较

完成上述试验要购买的阿比特龙的价值是多少呢？答案非常惊人：7000 万美元。这个表格对试验所需样本量以及肿瘤药物费用进行了预算。以阿比特龙和酮康唑为例，说明新药和旧药对比具有的共同特点：新药均获得了 FDA 的认可；新药的疗效也只处于临界边缘；新药之前均有临床和试验证明有相似的旧药可以达到类似的功效，但是都没有对旧药进行严格的评估；如果使用功效相当的旧药会节省大笔的开支；新药昂贵的价格使得药物疗效对比性研究难以实施。

表格中给出的样本量是为非劣性试验设计的有效率 0.9，所耗费用也是依样本量计算的，按照持续治疗所需费用进行估算，药物的价格是平均的批发价。如果非劣性试验设计为有效率 0.8，可以减少费用，但是在解释试验结果时会缺乏说服力。例如，与对照组相比，阿比特龙可以提高 3.9 个月生存期，换作一种功效为阿比特龙 80% 的药物，人们会怀疑它有没有起到任何作用。

以在胰腺癌治疗中所用的白蛋白结合型紫杉醇作为另外一个例子。2013 年研究表明，白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合应用比单纯使用吉西他滨能够使患者生存期延长 6.7-8.5 个月。白蛋白结合型紫杉醇是紫杉醇的替代药物，价格高很多，但是功效对比是具有争议的。例如，在早期非小细胞肺癌和转移性乳腺癌治疗中，两种药物的疗效是相同的，只是用药剂量有所差异。然而从未有试验对紫杉醇和吉西他滨用于胰腺癌患者的药物有效性进行对比，但现在要做这样的试验，仅仅购买蛋白结合型紫杉醇大概就要花费 3800 万美元。

肿瘤药物过于昂贵的价格是不合理的，患者需要成本更低的治疗，新药的疗效并非如患者所愿。前方所述的 5 个对比表明价格本身存在不合理性，昂贵的价格成为药物市场准入的门槛，排除了廉价药物的挑战。

那么，对于那些可能会节约肿瘤治疗成本的试验，我们应该如何引导呢？首先，尽管试验有其本身的成本，但肯定有人会对这些试验的结果相当感兴趣，这需要利益相关者的共同合作，比如肿瘤研究所的肿瘤治疗评估项目，大的肿瘤合作项目组等。在美国，关于我们应该去研究更好的治疗方法而不是节约成本的意见仍甚嚣尘上，这在当前是没有任何说服力的。

其次，生产相应药物的企业可以为试验免费提供他们的药物，如果试验结果与我们假设相符，他们的药物会在肿瘤治疗中得到广泛推广，由此他们将会得到巨大的利润。

最后，试验研究者要进行创新性设计，参与试验的志愿者可以通过医保享受新药物治疗（不能按照常规的就医治疗程序），这样以来我们购买药物的费用也就大大降低了，当然，这样的想法是否合理还是存在争议的，具体还要我们的试验组织者进行规划。

我们应该意识到一点，肿瘤药物高昂的价格问题已然影响到了我们对药物有效性进行的对比研究，这也向科学研究提出了挑战，面对这样的形势我们当然要充满信心！

今年ASCO除了大量激动人心的技术进展外，一个关键的技术外话题是如何应对新药的高价问题。本届年会主题讲演是哈佛商学院Michael Porter教授的value-based healthcare，而本届ASCO主席Peter Yu也把降低成本作为改善病人体验、改善整体健康之外肿瘤治疗的第三个核心问题。昨天斯隆的Leonard Saltz教授则毫不客气说抗癌药价格太高，定价不是根据价值而是市场承受能力。今天福布斯的Matt Herper和原辉瑞总监John LaMattina也都撰文讨论这个问题。



药价是不是太高？这个问题并非像看上去那么简单。1000美元一片药贵不贵？贵也不贵。说它贵百十来毫克的东西卖这么高价确实比世上其它商品单位重量价格高很多。但是如果这个药物能减少住院次数，避免手术或器官移植，那可能还会节省医疗开支，所以也还便宜。如果手术或其它治疗手段不存在，那你怎么定价就失去比较标杆。你如何给痛苦和生命定价？今天Herper说在500美元和10亿美元之间，整个社会要表决生命到底值多少钱。这里有个基本概念需要澄清，即无论政府还是保险公司本身并没有钱。这些钱都是来自全社会，所以最后的支付模式反映整个社会对生命价值的评价。

这个问题每个国家会有不同答案，而答案的不同会直接影响颠覆性药物的数量和出现速度。制药工业现在从表面上看还是盈利很高的行业，平均利润在20%左右。这么高的利润为什么没有更多公司加入来分割地盘，反而大量曾经很有实力的制药巨头纷纷以合并或被收购的形式消失？这个问题如同问中彩票千万倍的回报为什么没有人投资买彩票这个行业，倒是卖彩票是个大买卖？因为你看到的是吃肉的那伙贼，谁会统计倒闭公司的平均利润？没有更多资本进入这个行业是因为失败风险这个抗衡因素。核心问题是我们现在对新药开发的理解不足以以低成本发现新药，唯一加速发现颠覆新药的途径是花大钱试错这个笨办法。

如果药价下降甚至停止增长会出现什么情况？如果以降价这个方式对错误（现在90%的临床活动以失败告终）进行惩罚，厂家会减少尝试次数或通过其它途径避免风险。施贵宝将无力花12亿收购临床前IDO抑制剂，默沙东也不会在一个产品疗效信号还不明显时同时开始数十个不同适应症的临床实验。如果没有现在的支付强度，PD-1抑制剂不可能这么快上市。其代价是即使你愿意倾家荡产挽救生命也买不到这样的产品。

然而现在的现实是越来越多的人无法承受越来越高的药价，由贫富决定生死确实挑战人类的道德底线。今天LaMattina希望复方药物价格将低于单方组合，这很可能发生。另外他说延长病人寿命等于变相增加药品销量，所以可以作为降价动力。但这些并未触及问题的根本，即我们整个社会对药品价值的尊重程度决定新药的数目和发现速度。我认为慈善机构是一个潜在的贡献因素。另一个办法是建立机制让未来的患者分担一部分责任。现在的专利系统导致这一代病人为下一代病人买单，所以并不公平。如果限价则应该相应延长专利保护时间。最根本的办法是发展科学技术，加速PD-1这类颠覆性机理的发现，降低临床失败率。但我们在讨论药价问题，who cares about science?

ASCO癌症治疗方案价值评估框架：制定治疗决策的重要工具
   近年来, 随着众多新的抗癌药物应用于临床, 癌症治疗的费用迅速增长。然而, 昂贵的医疗费用有时候并没有进一步提高治疗效果, 反而增加了患者的经济负担。鉴于癌症治疗成本飙升的现状, 美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）急切倡议改善癌症治疗价值[1]。其中, 如何定义癌症治疗中的“ 价值” 尤为重要。
   ASCO创建了以临床获益、毒性和费用三个因素作为评价指标的癌症治疗方案价值评估框架。该框架包括两种版本, 一种用于可手术治疗的肿瘤（辅助和新辅助治疗）, 另一种用于晚期肿瘤。在可手术治疗的肿瘤版本框架中, 按照评分系统, 根据新治疗方案对比传统治疗方案的前瞻性随机对照临床研究结果, 对新治疗方案相对传统标准治疗方案的临床获益和毒性作用分别予以评分（加分或减分）, 最终以临床获益评分与毒性作用评分相加生成净健康获益（net health benefit, NHB）评分。在晚期肿瘤框架中, 除了上述可手术的肿瘤版本的内容外, 还包括加分项目。如果临床试验证实新治疗方案相比标准方案可显著改善癌症相关症状, 则获得缓解加分, 如果临床试验证实新方案相比标准方案可显著改善无治疗间期, 则获得无治疗间期加分。临床获益和毒性作用评分相加即为NHB评分。NHB评分代表新治疗方案相对传统标准治疗方案的增量效益, 通过对比NHB评分与治疗费用的关系, 可以对新治疗方案相对传统标准治疗方案的“ 价值” 作出评价。
   该框架将成为评价癌症治疗方案价值及指导制定治疗决策的重要工具。临床医生将可应用该工具与患者讨论治疗方案, 使患者更容易获得治疗方案价值的临床信息和成本信息, 从而可以“ 明智选择” 满足其个性化需求的高价值治疗方案。
   目前发布的框架为初步版本, 仍具有一定的局限性。第一, 由于不容易得到完整资料, 该框架没有加入对患者非常重要的生活质量信息。第二, 在晚期癌症患者中, 生存期及生活质量的重要程度对不同患者存在差异[2], 按照固定的权重对临床获益及毒性进行评分未必符合每个患者的“ 价值” 需求。第三, 该框架仅依据严重毒性反应（3~5级）发生情况进行毒性作用评分, 而忽略了轻度毒性反应（1~2级）同样可能对患者造成不良影响。第四, 该框架计算新治疗方案的NHB评分是在一个临床试验的背景下产生的, 不能用来比较不同临床试验中治疗方案的疗效和毒性。
   为了进一步修订该框架, ASCO已对外征求对该框架的反馈意见。相信ASCO通过这些反馈意见能进一步完善该框架信息, 使该框架能最终更有效地应用于临床实践。
   评论文献：Schnipper LE, Davidson NE, Wollins DS, et al.American Society of Clinical Oncology statement a conceptual framework to assess the value of cancer treatment options[J].J Clin Oncol,2015,33（23）:2563-2577.
[参考文献]
[1]        American Society of Clinical Oncology.The state of cancer care in America, 2014: A report by the American Society of Clinical Oncology[J].J Oncol Pract,2014,10(2):119-142.
[2]        MeropolNJ,EglestonBL,BuzagloJS,et al.Cancer patient preferences for quality and length of life[J].Cancer,2008,113(12):3459-3466.
  [作者简介]副主任医师，医学硕士。
    循证医学2015年第15卷第5期

癌症处方药应考虑成本获益



美国的处方药的价格一直是世界最高的，这也在医生，公共社会，专业组织以及宣传组织间引发了许多的讨论。不断攀升的药物价格也刺激了一些想要帮助医生，购买者以及患者更好的了解新疗法的价值的倡议的提出，从而更好的选择药物和疗法。
前任美国临床癌症协会主席以及前任国家综合癌症网络主席Young博士在一篇发表在新英格兰医学杂志上的文章中对其中的一些倡议进行了综述。
例如，ASCO介绍了它的价值框架，这个框架把价值定义为衡量临床意义，毒性以及花销的手段。纽约的Peter Bach医生设计了DrugAbacus,它能够基于专家对某种特定的药物的价值成分的分析，来帮助决定一个特定药物的合适的价位。国家综合癌症网络也发表了它新的价值倡议－NCCN Evidence Blocks，这个倡议用"Blocks"来代表5个关键的价值衡量标准。
"对于那些相信花销不应该成为左右治疗方案选择的决定因素的人们来说，这些倡议是混乱的" Young博士说，"虽然这些都还在进行中，但是很明显，花费－益处之间的对话的时代来了"。


参考材料
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1508387

ASCO 发布癌症治疗选择价值的评价表

哈佛大学Beth Israel Deaconess 医 疗中心的Lowell E. Schnipper 和匹兹堡 癌症研究所及匹兹堡大学医疗中心癌 症中心的Nancy E. Davidson 等报告， ASCO 的癌症护理价值任务组发布了 一则声明，详尽地描述了癌症治疗选 择价值评价的概念性评价表。ASCO 发布这个评价表的目的在于鼓励学界 更多地关注以患者为中心的医护领域。 （J ClinOncol. 2015 年6 月22 日在线版）
ASCO 的价值评价表是医师的一 种指导工具，以工作表的形式呈现， 可帮助医师和患者共同决策。这个工 具使得医师在面对具体的适应证时， 可在前瞻性临床试验数据的基础上将 新疗法与主流的治疗规划进行比较。 进展期癌症和可能有效的疗法（辅 助或新辅助疗法）都有各自的评价表版 本。在两个评价表中，可对临床获益和 毒性作用（不良反应）分类进行加分或 减分；在进展期癌症评价表中，若某种 疗法能够显著地缓解症状或改善无治疗 间期，则可加分。临床获益和毒性分数 与额外分数相加即为健康获益净得分， 然后将这一分数与工作表中健康获益净 得分旁边显示的直接治疗成本相比较。 评价表的各个元素总结如下。
临床获益
在进展期癌症评价表中，临床获 益的类别分数为1 ～ 5 分，将新疗法 与标准疗法进行比较，在中位总生存 期改善分数、中位无进展生存期（若 没有总生存数据）、或缓解率（若没 有总生存和无进展生存数据，或该疗 法已经在单组研究中经过评价）基础 上评分。总生存的类别分数权重系数 为16（这个倍数表示，100 分中最多 有80 分（16×5）可归因于生存改善）， 无进展生存的权重系数为11（因为这 个终点的临床意义次佳，而且并不能 完全替代总生存），缓解率的权重系 数为8（因为其代表的临床获益并不 能归入总生存的改善）。
在治疗评价表中，临床获益的类 别分数为1 ～ 5 分，在新疗法与标准 疗法的总生存或无病生存（若没有总 生存数据）的风险比基础上评分。类 别分数中，总生存的权重系数为16， 无病生存的为15。
毒性作用
在进展期癌症和治疗评价表中，毒 性作用评分在计算时可在类别评分的基 础上减20 或加20，表示新疗法与标准 疗法相比，在3 ～ 5 级不良反应的发生 率方面表现出的耐受性是更差还是更佳。
加分情况
在进展期癌症评价表中，新疗 法如果有随机试验提示可显著改 善癌症相关症状， 则获得缓解加 分，如果有随机试验提示可显著改 善无治疗间期，则获得无治疗间期 加分。
健康获益净得分
临床获益和毒性作用评分（加进 展期癌症评价表中的加分）相加即为 健康获益净得分，进展期癌症评价表 中最高为130 分，治疗评价表中最高 为100 分。
成本
成本表示药物获得成本和患者 成本。对于进展期癌症治疗（辅助） 评价表，某种疗法的成本信息被列 示为每月的药物获得成本和患者成 本。对于治疗（辅助）评价表，某 种疗法的成本信息被列示为标准疗 程期间药物获得成本和患者成本的 总成本。支持治疗用药的成本在计 算时一并计入。
总结评估
健康获益净得分和成本信息分别 在各评价表的最末列以作为总结评估。 以健康获益净得分与获益所需的成本 之间的关系推断某种疗法的价值。