替莫唑胺(temozolomide,商品名Temodar)用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。其化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并〔5，1-d〕-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对分子质量为194.15。pH＜5下稳定，pH＞7时易分解，因此可口服给药。结构式如下：
1　作用机制〔1〕 
　　替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC〔5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺〕。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。
2　药物动力学〔2～4〕
　　口服给药后，本品快速而完全地吸收；血浆药物浓度于1 h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8 h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4 L.kg-1。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为15%。
　　在生理pH下，替莫唑胺自发水解为活性片段MTIC和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中间体，后者被认为是烷基化的活性片段。细胞色素P450 在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为2.4%和23%。给药后7 d，总放射活性剂量的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在粪便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代谢物(2.3%)和未知极性代谢物(17%)。替莫唑胺的总体清除率约为5.5 L.h-1.m-2。
　　群体药物动力学分析提示，年龄对替莫唑胺的药物动力学无影响，妇女对本品的清除率(按体表面积校正)比男性低5%，吸烟者与不吸烟者的口服清除率相近。种族对本品药物动力学的影响未研究。
　　群体药物动力学分析还表明，肌酐清除率在36～130 ml.min-1.m-2范围内对本品口服给药后的清除率无影响。未对本品在重度肾功能不全患者(CLcr＜36 ml.min-1.m-2)的药物动力学进行研究。对重度肾功能不全患者给药时须谨慎。没有考察透析患者的用药情况。
　　替莫唑胺在轻中度肝损害患者的药物动力学与肝功能正常的患者相似。对重度肝损害患者给药时须谨慎。
　　儿科患者(3～17岁)与成年患者对替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。对3岁以下儿童无用药经验。
3　临床研究〔4〕
　　在162个第一次复发多形性成胶质细胞瘤的患者进行了一项单臂、多中心研究，其中54例为顽固性多形性成胶质细胞瘤(即使用包含亚硝基脲和甲基苄肼的化疗方案时病情恶化)。该人群的总体肿瘤反应率(CR+PR)为22%，完全反应率为9%。所有反应平均维持50周(16～114周)，完全反应平均维持64周(52～114周)。在此人群中，6个月时无恶化存活率为45%(95%可信区间为31%～58%)12月时无恶化存活率为29%(95%可信区间16%～42%)。平均无恶化存活期为4.4个月。6个月时总体存活率为74%(95%可信区间为62%～86%)，12个月时总体存活率为65%(95%可信区间为52%～78%)。平均总体存活期为15.9个月。
4　适应证与用法〔4〕
　　本品适用于治疗患顽固性多形性成胶质细胞瘤的成年患者。对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
　　本品剂量必须根据上一治疗周期的中性白细胞和血小板计数谷值和下一周期开始时的中性白细胞和血小板计数调整。以150 mg.m-2为起始剂量，28 d为一治疗周期，在头5 d连续给予本品，每日一次。若在第29天即下一周期给药的第1天，绝对中性白细胞计数(ANC)谷值≥1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数≥100×109/L(10万/μl)，应将本品剂量增至200 mg.m-2.d-1。在治疗第22天(第一次给药21 d后)或该天的48 h内必须进行完整的血液计数，并且每周一次，直至ANC＞1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数＞100×109/L(10万/μl)。在ANC和血小板计数超过这些数值之前，不得开始下一周期治疗。如果在任一周期中，ANC低于1.0×109/L(1000/μl)或血小板计数＜50×109/L(5万/μl),下一周期的剂量应减少50 mg.m-2，但不得低于最低建议剂量100 mg.m-2。
　　在病情恶化前可持续本品的治疗。在临床试验中，治疗最长可持续2年；但最佳治疗持续时间未知。
5　不良反应和注意事项〔4～5〕
　　本品主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。这些不良反应通常为NCI通用毒性标准(NCI common toxicity criteria,CTC)1或2级(轻至中度)，且为自限性，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐(CTC3或4级)的发病率分别为10%和6%。
　　骨髓抑制(血小板减少症和中性粒细胞减少症)为剂量限制性不良反应。通常在治疗的第1个周期发生，不累积。女性患者4级中性粒细胞减少症(ANC＜500个细胞/L)和4级血小板减少症(＜2万个细胞/L)发生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高(9.5%比5.5%)，4级中性粒细胞减少症发生率相同(均为7%)。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。
　　对本品胶囊中任何成分有过敏反应史的患者禁用。同时本品还禁用于对达卡巴嗪(DTIC)有过敏反应史的患者，因为这两种药物都代谢为MTIC。
　　以妊娠的危险等级为D类。动物实验表明，替莫唑胺可能引起胎儿伤害。如果在妊娠期间用药或在用药期间怀孕，应告知对胎儿的伤害。建议育龄妇女在进行本品治疗期间避免怀孕。虽未知本品是否从乳汁中排泄，授乳妇女在用药期间应停止哺乳。
　　动物实验和体外实验表明，本品有致癌、致畸和生殖毒性。治疗时必须注意。
　　对重度肝肾功能不全的患者和70岁以上患者给药时，应谨慎。
　　不得咀嚼和打开胶囊。如果无意间打开或破坏了胶囊，须对胶囊内容物万分小心，避免吸入或与皮肤、粘膜接触。应避免让儿童和宠物接近本品。
　　药物过量时，需进行血液学检查。必要时应采取支持治疗措施。
6　药物相互作用〔4〕
　　丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低约5%。雷尼替丁不会改变替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同时给予地塞米松、普鲁氯哌嗪、苯妥英、卡马西平、奥丹亚龙、H2受体拮抗剂或苯巴比妥，对口服替莫唑胺未见影响。
7　规格和贮存〔4〕
　　本品有4种规格，分别为每粒胶囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，药用墨水印记，印记颜色依次为绿色、棕色、蓝色和黑色。琥珀色玻璃瓶装，各规格均有5粒和20粒装两种包装。
　　25℃(可接受范围15～30℃)贮存。■
作者单位：杜小莉(北京　中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院药剂科　100730)
参考文献：
〔1〕Lacal PM,D?Atri S,Orlando L,et al.In vitro inactivation of human 06-alkylguanine DNA alkyltransferase by antitumor triazene compounds.J Pharmacol Exp Ther,1996,279(1):416.
〔2〕Baker SD,Wirth M,Statkevich P,et al.Absorption,metabolism,and excretion of 14　C-temozolomide following oral administration to patients with advanced cancer.Clin Cancer Res,1999,5(2):309.
〔3〕Newlands ES,Stevens MFG,Wedge SR,et al.:Temozolomide:a review of its discovery,chemical properties,pre-clinical development and clinical trials.Cancer Treat Rev,1997,23:35.
〔4〕Schering Corporation,Package Insert of Temodar Capsules.1999.
〔5〕Dhodapkar M,Rubin J,Reid JM,et al.Phase I trial of temozolomide (NSC 362856) in patients with advanced cancer.Clin Cancer Res,1997,3(7):1093.
替莫唑胺 
一、新药名称 
正式品名：替莫唑胺 
汉语拼英：Timozuoan 
英文名：Temozolomide 
中文化学名：8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑<5，1-d>并-1，2，3，5-四氮嗪-4-（3H）-酮 
英文化学名：8-（Carbamoy1-3-methylimidazo<5，1-d>-1,2,3,5-tetrazine-4(3H)-one 
二、选题目的与依据 
成人原发性脑肿瘤中有60%以上为脑胶质瘤、恶性黑色素瘤。这是一类危害性极大的恶性肿瘤，发病率高、死亡率也高，从最初诊断开始计算的存活期仅为9-12各月。它使病人丧失多种功能，如运动障碍、癫痫、视觉障碍、语言障碍等，生活质量极差。病人尽管经手术、放疗和化疗治疗，但病人几乎无一例外地会出现肿瘤复发。在过去的20多年中，脑胶质瘤的治疗一直无明显进展。 
脑胶质瘤的常规治疗是手术、放疗和化疗。已有的化疗药物是亚硝脲类烷化剂BCNU和CCNU，或者用PVC方案（甲基苄肼+长春新碱+CCNU），虽有一定疗效，但副作用大，有延迟和累积骨髓抑制及肺毒性等，而且常易产生耐药性，在初次治疗复发后再次治疗便无效。恶性黑色素瘤也是恶性程度高的较常见癌症，常规化疗药物是DTIC、BCNU和CCNU，但这些药物也存在疗效不佳、毒副作用大和易产生耐药性等问题。 
替莫唑胺是Schering-Plough公司生产的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。它是一类称之为咪唑四嗪新型物质的第一个化合物，这种口服细胞毒性烷化剂由于其毒性小、耐受性好而在胶质细胞瘤治疗中迈出重要的一步。其口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好，可透过血脑屏障，其主要的副作用为较度恶心、呕吐、乏力、便秘和较度的骨髓抑制，这些毒副作用均可恢复和用常规的方法加以控制。由于其毒副作用低，也就可以较长时间用药，提高了长期疗效，病人的身体和精神状态均得到明显改善，提高了病人的生活质量。常规化疗（BCNU、CCNU）耐药后用替莫唑胺仍然有效，而且这两类药物不仅无交叉耐药性且有协同增效作用。其延长此类病人的病情无进展存活时间比丙卡巴肼（procarbazine）标准治疗要长。因此，替莫唑胺是目前相对最好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的药物。 
三、国内外有关本品研究、使用或生产情况综述 
替莫唑胺是英国癌症研究战略技术公司开发，Schering-Plough公司生产的。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准，并于1998年在欧洲上市。1999年1月美国FDA专家顾问小姐一致推荐要加速替莫唑胺的批准并于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。同时该公司已向16个国家包括加拿大、澳大利亚、新西兰、瑞士、挪威、南非和巴西等国家提出上市申请。 
药理学研究： 
作用机制：替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC<5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺>。研究认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化作用。 
药效学：小鼠腹腔接种P388白血病细胞，于第1-5天腹腔注射替莫唑胺每天100mg/kg，生命延长率为76%。小鼠腹腔接种L1210白血病细胞，从第1-5天口服替莫唑胺每天100mg/kg，生命延长率为74%。皮下接种M5076实体瘤的小鼠，从第1-7天腹腔注射替莫唑胺每天10mg/kg，抑瘤率为92%。接种了ADJ/PC6A浆细胞瘤的小鼠，于第14天腹腔注射替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率为95%。接种了B16黑色素瘤的小鼠于第9天口服替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率为64%。 
临床研究： 
药动学：病人口服替莫唑胺吸收迅速，在0.33-2.5小时血浆药物浓度达最大值。替莫唑胺体内排泄也较快，半衰期为1.7-1.9小时，多次连续口服后，药物在血浆中不积聚。替莫唑胺24小时尿中回收率为4.8-9.6%，大部分在0-4小时内排泄。 
临床试验：在162个第一次复发多形性成胶质细胞瘤的患者进行了一项单臂、多中心研究，其中54例为顽固性多形性成胶质细胞瘤（即使用包含亚硝基脲和甲基苄肼的化学方案时病情恶化）。该人群的总体肿瘤反应率（CR+PR）为22%，完全反应率为9%。所有反应平均维持50周（16-114周），完全反应平均维持64周（52-114周）。在此人群中，6个月时无恶化存活率为45%，12个月时无恶化存活率为29%。平均无恶化存活期为4.4个月。6个月时总体存活率为74%，12个月时总体存活率为64%。平均总体存活期为15.9个月。 
另一项Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果报道，替莫唑胺能改善复发性、多形性成胶质细胞瘤病人无进展性存活。在这项研究中，225例这类病人口服本品或丙卡巴肼，治疗持续到病情发展或出现无法耐受的毒性，或持续2年。与安慰剂组相比，本品组6个月进无进展性存活率有明显提高，且无进展性存活期也明显延长了。24%的病人出现短暂的骨髓抑制。常见的不良反应为不同程度的恶心和呕吐。总的存活平均时间为14.6个月。总的客观有效率为35%，而24%的病人病情稳定。另外，获得客观放射疗效及生命机能质量得分受损的大多数病人的生命质量有所改善。 
大量临床研究结果表明，替莫唑胺口服150-200mg/日，连续5天，停药23天后再重复给药，对脑胶质瘤和恶性黑色素瘤有明显疗效。对肾细胞癌、胰腺癌和鼻咽癌的临床试验正在进行。 
四、国内外有关本品的专利及行政保护情况 
该产品化合物专利为DE3231255，申请时间为1982年8月23日，公开日为1983年3月3日，因此根据我国的药品专利法，该化合物合成不存在专利保护问题。国内尚未见相关专利及授权报道。因此开发该产品不存在知识产权问题。 
替莫唑胺有望用于退行性少突胶质细胞瘤的治疗
（Neurology 2001;57:340-342）
WESTPORT，7月30日（路透社医学新闻）欧洲研究人员发现，口服烷化剂替莫唑胺（temozolomide）可使部分放疗后复发的少突胶质细胞瘤患者的病情得到缓解。
在7月24日出版的《神经病学》杂志上，荷兰鹿特丹大学医院暨鹿特丹癌症中心的M. J. van den Bent博士及其同事报道了30例接受替莫唑胺补救治疗患者的疗效。治疗方案为每28天接受150～200 mg/m2替莫唑胺治疗5天，连续12个疗程。
在3例未接受过化疗的患者中有2例显效，而27例既往曾接受甲基苄肼、CCNU和长春新碱（PCV）联合化疗的患者中有7例显效。显效患者病情进展的平均时间为13个月。16例于放疗2年内首次复发的患者对替莫唑胺不敏感（p=0.04）。
由于发生严重但可逆的毒性反应，2例患者中断了替莫唑胺治疗。总的来讲，患者对该药耐受良好，只有2例患者出现3/4级恶心和呕吐，4例出现3/4级血小板减少。
van den Bent博士等总结道，“由于替莫唑胺易于给药且耐受性好，因此该药适用于PCV治疗期间或治疗后复发的患者。”
英国国家临床优点研究所（National Institute of Clinical Excellence，NICE）支持先灵葆雅的药物——Temodar作为二线药物用于复发的恶性脑癌治疗。 
　　NICE在向“国家卫生服务”（National Health Service）提供指导时称，这种最初由英国“癌症研究运动”（Cancer Research Campaign）研究者发现的药物在治疗一线化疗失败的患者中起到作用，每年大约有150名患者可以适合这种治疗，费用在1年6400英镑（9215美元）。 
　　Temodar（普通名为temozolomide）2001年一季度在世界范围内的销售额为4300万美元。该药经过血液入脑，可以停止部分肿瘤细胞的分裂。其副作用包括恶心、呕吐、疲劳和头痛。