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    [KEYNOTE-407]卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇±帕博利珠单抗治疗转移性鳞状非小细胞肺癌

    2018-07-06

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    作者: 杨学宁,LAMP

    【题目】[KEYNOTE-407]卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇±帕博利珠单抗(Pembrolizumab)治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)

    【背景】
       联合免疫治疗已经成为晚期NSCLC一线治疗的研究热点。免疫检查点抑制剂联合化疗具有协同作用机理,因此,联合化疗可以进一步免疫检查点抑制剂的疗效。
    近十多年来,肺癌特别是肺鳞癌领域一直没有太多的进展。

    【方案】
       EYNOTE-407 (NCT02775435)是一个全球多中心随机、安慰剂对照III期随机对照临床研究。临床试验编号:NCT02775435.
    研究计划入组560例初治的晚期肺鳞癌患者,ECOG评分为0-1分。分层因素包括紫杉醇类型、PD-L1表达水平(TPS<1%vs≥1%)和地域(东亚与其他)。

    患者随机分为2组:

    1. 接受4周期卡铂(6mg/ml/min)+紫杉醇(200mg/m^2,每三周一次)或白蛋白紫杉醇(100mg/m^2,每周一次)联合帕博利珠单抗;

    2. 使用4周期化疗+安慰剂对照。

    4周期联合治疗后继续使用帕博利珠单抗/安慰剂维持治疗,总疗程为35次。根据RECIST1.1进行疗效评估。

    研究的主要终点为PFS和OS。

    【资料和方法】

    研究已于2017年年底完成招募。


    【结果】

    KEYNOTE-407研究第二次中期分析(IA2)的结果终于公布。

    研究计划纳入560例患者,实际纳入559例。意向治疗分析(ITT)显示,帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为15.9个月,而安慰剂联合化疗组为11.3个月,与单纯化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗显著改善OS(HR=0.64),降低了36%的事件风险[风险比(HR)0.64,95%可信区间(CI)0.49~0.85,P=0.0008]。

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    亚组分析显示,除≥65岁组外,无论性别、ECOGPS评分0还是1、东方人群还是西方人群(东亚人群有更优的趋势)、紫杉醇或白蛋白紫杉醇以及PD-L1高表达还是低表达,帕博利珠单抗联合化疗组均一致获益。

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    两组的中位PFS分别为6.4个月和4.8个月(HR 0.56,95%CI 0.45~0.70,P<0.0001);同时,随着PD-L1表达水平的升高,免疫联合化疗组的PFS获益不断增加,TPS<1%组为6.3个月对5.3个月,TPS 1%~49%组为7.2个月对5.2个月,TPS≥50%组为8.0个月对4.2个月。

    所有PD-L1 TPS水平的人群均能观察到获益:TPS<1%的人群中,死亡风险降低39%(HR=0.61),TPS 1%~49% HR为0.57,TPS≥50% HR为0.64。

    应用帕博利珠单抗联合化疗同样改善PFS(HR=0.56)和ORR(P=0.0004),且缓解更持久。

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    两组不良事件的发生率及严重程度基本相似。

    免疫靶向治疗与化疗联合组的≥3级不良反应较单纯化疗降低了10%左右,进一步分析发现,主要是脱发和疲乏无力严重不良反应减低。

    免疫相关不良反应仍是免疫靶向+化疗联合组更高。

    由于不良事件中断治疗的比例在帕博利珠单抗联合化疗组较高。 

    观察到的事件和已知帕博利珠单抗联合化疗的安全性一致,未发现新的安全性事件。 

    免疫联合化疗组免疫介导的不良反应和注射部位反应多于安慰剂+化疗组,但两组总的不良反应事件发生率相似。

    【结论】

    帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或者白蛋白结合型紫杉醇应成为一线治疗转移性鳞状NSCLC 新的标准方案,不用考虑PD-L1表达。


    【评论】

    联合免疫治疗用于晚期非鳞NSCLC或NSCLC一线治疗的三项重磅研究公布:KEYNOTE189研究,IMPower150研究和CheckMate227研究,上述3项研究中的KEYNOTE189和IMPower150仅入组晚期非鳞NSCLC。

    对于PD-L1高表达的患者,接受帕博利珠单抗单药治疗即可以取得非常好的疗效,再联合化疗,患者的额外获益不那么明显。但对于PD-L1低表达的患者,即PD-L1表达1-49%的患者,基于KEYNOTE189研究和KEYNOTE 407研究的结果,应该考虑帕博利珠单抗联合化疗。对于鳞癌患者,可以选择帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂化疗。

    从目前鳞癌患者的数据来看,帕博利珠单抗联合化疗可能产生更强的免疫活性。在KEYNOTE 407研究中,两个治疗组的ORR,PFS和OS均观察到显著差异,尤其是OS得到显著延长,HR=0.64。而IMpower131研究中,Atezolizumab联合化疗组对比单纯化疗,并没有观察到OS的显著差异(HR=0.96,P=0.6931)。这两个研究在OS数据上,一个为阳性结果,一个没有取得阳性结果,其中的原因目前尚未可知。基于目前的研究结果,对于晚期鳞癌患者,一线帕博利珠单抗联合化疗是值得推荐的治疗。

    以往免疫靶向单药治疗时,多以PDL1表达指导治疗,然而在联合治疗时,就如KEYNOTE407研究中所显示,无论PDL1表达<1%或是1-49%或是≥50%,联合治疗疗效并无显著差异。CHECKMATE227研究则显示肿瘤突变负荷>10的患者疗效更优。所以晚期肺鳞癌免疫靶向治疗优势人群的选择需要进一步研究。肺鳞癌和非鳞癌的免疫治疗选择程颖院长:总体来说,免疫靶向药物联合治疗在非鳞癌的研究比较多,目前联合治疗的模式主要包括免疫靶向治疗与免疫靶向治疗联合、免疫靶向治疗与化疗联合以及免疫靶向治疗与化疗和抗血管生成药物的联合,KEYNOTE189是免疫靶向和化疗联合,IMPOWER150是化疗、免疫靶向和抗血管生成药物的联合。由于不良反应,鳞癌治疗中抗血管生成药物的联合可能会受到一定限制,不过安罗替尼小分子抗血管生成药物的毒性低于贝伐珠单抗这类大分子的抗血管生成药物,因此未来可能也会将其与免疫治疗联合对肺鳞癌的治疗进行探索。帕博利珠单抗联合化疗最适用人群。

    从KEYNOTE407研究现有结果看,帕博利珠单抗联合化疗无需进行患者人群选择,因为PDL1表达分层分析显示,<1%、1-49%和≥50%各组患者的结果均优于单纯化疗组患者,PDL1表达≥50%的患者结果并不优于<1%和1-49%组的患者,所以帕博利珠单抗联合化疗适合所有晚期肺鳞癌,至于其它标志物,如肿瘤突变负荷对治疗结果是否有影响,需要进一步探索。
    当然对于PD-L1表达超过50%的高表达患者,单用免疫治疗很可能是另外一种选择,即不愿意进行化疗的PD-L1高表达的患者可能是一个治疗选择之一。

    【相似研究】

    KEYNOTE-407和IMpower131都是将I-O联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的III期随机对照临床研究,研究设计比较相似。

    KEYNOTE407研究和IMPower131研究。KEYNOTE407研究评估了卡铂紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合帕博利珠单抗用于晚期鳞癌一线治疗;IMPower131研究评估了卡铂紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合atezolizumab用于晚期鳞癌一线治疗。与帕博利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的KEYNOTE189研究结果相似(联合组和化疗组的ORR分别为47.6%和18.9%,P<0.001),帕博利珠单抗联合化疗用于晚期鳞癌一线治疗,可以提高接近1倍的ORR(联合组和化疗组的ORR分别为58.4%和35.0%,p=0.0004)。此外,与帕博利珠单抗单药用于PD-L1高表达的NSCLC患者一线治疗结果相比(KEYNOTE024研究中帕博利珠单抗单药的ORR为44.8%),帕博利珠单抗联合化疗可以进一步提高ORR达58.4%。

    【存在的问题】

    【参考文献】

    1. BOA 2018丨林根教授解读KEYNOTE-407和IMpower131研究结果

    2. http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_228023.html

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