每个肿瘤病人的故事都是一段朝圣的旅程。对于Brad来说，这个旅程开始于2001年。在他的足部出现了一个深色的溃疡，起初只有小气泡大小，渐渐的越长越大。他的皮肤科医生希望马上切掉，急迫的程度让他感到诧异。之后的一个周五下午，皮肤科医生告诉他，“虽然我们还需要做更多的检查，但，那是黑色素瘤”。

“见鬼，把它切掉吧，切掉整个脚，就可以了吧。” Brad 是个天生的乐观主义者, 在旧金山，靠近硅谷的地方，他相信 hard work和世界级的技术进步能够征服一切，他的黑色素瘤也一样。

但这一次，或许不一样。他的黑色素瘤已经扩散，到了膝盖以下的淋巴结。Stage 3b。这是Brad拿到的诊断。他甚至没有多余的时间来消化震惊，外科医生拿掉了所有他们能看到的病灶，然后是局部放疗。这是当时的标准治疗，但是Brad想要一些别的，放疗是1902年的物件，而不是2002年。他想要在当时能够被称为 cutting edge extreme 的东西。

There was something。 干扰素就是当时 被过渡炒作的 神奇药物（wonder drug），尽管大多数病人并未从中获益，并且它的治疗反应难以预测，特别是在于放疗和化疗联合使用时，但是那是当时“免疫治疗”药物。

“至少可以试一下，”Brad想。

Brad 接受了 进行干扰素治疗一年的方案，其中大部分注射是在家中自行完成的，他用充满男子气概的幽默对抗这那些流感症状，直到他一点一点开始变得疯狂。

他的妻子注意到了他越来越变化无常的情绪，一天晚上，Brad 火急火燎地将门锁上，然后对他的妻子挥手，“小心点，我们需要给警察打电话，马上。”他对着妻子喃喃道。

他的妻子没有报警，相反，她叫来了救护车。Brad被送进了一家精神病医院并开始接受抗精神病治疗，他的干扰素治疗也终止了。幸运的是，这种由干扰素造成的精神异常是可逆的。

他的医生向他推荐了另一种即将开始临床试验的癌症免疫治疗药物，这可能就是Brad在当时能够找到的最新的技术，其中一个研究中心恰好就是斯坦福癌症中心 Daniel S.Chen 博士的诊所。

Daniel Chen 是个医学博士，同时是个科学家，在南加州大学完成了医学肿瘤学培训，获得了微生物学和免疫学博士学位后，他转战 马克戴维斯在斯坦福大学的著名实验室获得了博士后学位，那里首先解码了T细胞受体。在斯坦福，他游离在临床和免疫实验室两个世界里。

这种 bench to bedside的双重身份，给了他某种程度上的便利，更好的了解癌症和免疫系统如何相互作用，并利用这种技术改善这种关系，他参与一个将不同抗原与T细胞的相互作用进行可视化的芯片专利开发，这种芯片可用于观察免疫反应的各种 光晕和细胞因子星爆。

Chen不仅相信可以利用免疫系统来帮助攻击肿瘤，他对此充满热情，雄辩而且富有耐心，即使在阐述复杂费解的免疫原理细节时，也少有肿瘤学家能够像他一样向患者清晰解读整个来龙去脉。

当时，癌症免疫治疗的巨大希望在于开发癌症疫苗，与干扰素不同，疫苗具有高度靶向性和特异性，当Brad找到Daniel Chen的时候，他正在参与一种名为 E4697肽 的黑色素瘤 特异性疫苗的研发，这种疫苗由 David Lawson 博士开发。Brad是第一个“吃螃蟹的人”。

Brad 接受了每周一次试验疫苗的皮下注射，注射部位越来越像一个火山口，溃烂凹陷，好像他的免疫系统在像饕餮一样掠食着肿瘤组织。

“快看，我的免疫系统在狠狠的踢肿瘤的屁股。”Brad 自豪的说。

“在肿瘤区域，你能清楚的看到T细胞正如我们所期望的方式工作着，” 通过他的T细胞可视化芯片，Chen看到犹如烟花一样强大炫目的癌症抗原特异性反应：T细胞在GP100的黑色素瘤特异性抗原驱驰下，擐甲执兵，直捣黄龙。

2005年，Brad 迎来 了 疫苗试验后的3年 cancer-free 纪念， NED , no evidence of disease. Chen打开了一瓶 Sonoma 葡萄酒，尽管这对癌症战争而言，可能有些“虚张声势”。

“有些时候，你只看到你想看到的”Chen说，Brad是这张癌症免疫战争中的 佼佼者，outlier，在他身上看到的强大的肿瘤免疫反应，在大多数参与这一研究的病人身上并未看到。

那一年巴塞罗纳欧洲肿瘤年会上，Chen接到了Brad的电话，他似乎等待这一刻很久了，Brad告诉他，他的肿瘤又回来了，带着突变和升级了的新的攻击力。

外科医生首先介入，这一次扩大了切除范围，在检查的16个淋巴结中只找到一个阳性的淋巴结，一个质地坚硬，黑色和充满坏死组织的团块。也许这是肿瘤疫苗的作用，Daniel Chen也无法确定。

总之，之前观察的成功，并不彻底。

或许，那个叫做E4697疫苗的临床研究，可以再试试看？Brad想。

Danei Chen 知道，这一次恐怕没有那么容易。由疫苗激活的T细胞可能杀死了表达该抗原的癌细胞，但癌症保留着持续进化逃避免疫编辑的强大的适应性。

在一个完美的世界里，Brad可以获得一种新的，更好的疫苗，以匹配他的新癌症中的新抗原，就像我们每年获得新的流感疫苗以对抗最新的流感病毒株的方式。

 制造这样的疫苗需要快速测序患者和癌症的整个基因组; 需要强大的生物信息学算法powerful bioinformatics algorithms ，由当时不存在的计算机进行运算，将Brad的体细胞的蛋白组与其肿瘤细胞的蛋白组进行比较，并识别其T细胞靶向的最佳独特癌症抗原; 最后，还需要技术能力才能将所有数据快速转化为个体化疫苗。

现在我们或许可以尝试做到这一点， 在2006年，那显然还只是一个科学幻想。

Chen 给Brad的妻子打了电话，提出了一个建议：Brad应该尝试进入一项名为检查点抑制剂的临床研究。 Chen多年来一直对Allison发现的CTLA4感到兴奋，现在临床试验即将开始，由两家制药公司制造抗CTLA-4抗体进行竞争 。一种被称为 tremelimumab ，由辉瑞制造; 另一个是Jim Allison的，ipilimumab，由Bristol-Myers Squibb进行开发。 Dan的南加州大学同事Jeffrey S. Weber博士 是其中一项实验的研究者。

接受CTLA4的治疗，在Brad的免疫系统中引起的反应更像是一场暴乱，而不是精确的军事行动。Brad于2006年10月5日首次注射实验性MDX-010抗体。一周内，他的颈部，手臂和脸部出现大面积皮疹，注射部位附近的大腿上有巨大的瘢痕。而且，情况每天都在恶化，数周内，他丢失了 四十五磅。最后不得不在圣诞节后的第二天，留院观察。检查结果发现，剧烈的免疫反应已经摧毁了他的胃肠道。

Brad事后回忆说，让他自己的免疫系统攻击他的肿瘤，是他曾经经历过的最残酷的事情。

慢慢的，他从抗CTLA4的治疗中恢复过来，2007年，cancer clean，8月份的时候，他写信告诉Chen，PET CT和脑MRI 检查依旧没有发现什么异常。这标志这新的2年NED。但这一次，他不想再庆祝了，他不想再对肿瘤“虚张声势”。

2008年底，Chen 又收到了Brad的一封电子邮件，他小心翼翼的宣布了一个女儿的诞生。5个月后，Brad 再次写信，黑色素瘤又回来了，这一次在同一个地方，他的大腿内侧。

现在，他们手边已经没有什么选择了。Brad和Chen 保持了几个月的通讯，在2010年2月，他们的目标已经不再是 打败肿瘤，而是控制它，以防它在再一次的手术后再次扩散。Chen 向Brad 推荐了IL-2。但是Brad 在互联网上梭巡了几乎所有他可能参与的临床试验，最后，他选择了一种名为格列卫的靶向药，从2008年开始，这种药物因在携带有费城染色体异位的白血病展现出的疗效被各大医学期刊称为神奇子弹，Chen建议他与IL2联合使用，但Brad一触即发的免疫系统，让他有些胆怯。这种策略似乎发挥了作用，直到2012年春天，Brad被告知，他的黑色素瘤转移到了肝脏，Stage 4。

肿瘤科学在Brad成为癌症患者的11年中取得了重要进展，2004年，Brad曾参与过临床研究的CTLA4单克隆抗体-ipilimumab被FDA批准用于治疗黑色素瘤，而2010年，Dainiel chen 及他的同事 Ira Mellman正在为另一个被发现的免疫检查点感到兴奋。他们称之为 PD-1。

在当时，抗CTLA4药物仍在进行盲法临床研究，结果尚不得而知。科学家们发现，作为免疫检查点，CTLA4作用于T细胞的启动和激活阶段，在实验室中看到T细胞被肿瘤抗原激活，被克隆成数十亿的T细胞军团，在表达呈递肿瘤抗原的战区长驱直入，“go kill” ！他们带着攻击的信号，蓄势待发，但出于某种原因，他们最终没有攻击肿瘤。肿瘤微环境中的什么东西，关闭了这个信号，对抗T细胞对肿瘤的攻击。

这是困扰免疫学家的普世的谜题。

包括在美国国家癌症中心的Steve Rosenberg教授，他们正在致力于培育强大的能够体外识别特异性肿瘤抗原的T细胞军团，通过细胞因子（包括IL2）的增殖培养，使T细胞的数量扩增至数十亿的数量，然后回输到病人的循环系统，以期发起对肿瘤的特异性攻击。与此相似的做法都是提高杀伤性T细胞的数量和质量，那么是什么阻碍了这些战士有效攻击肿瘤？

Tasuku honjo , chen lieping,  Gordan J Freeman 以及他的妻子 Arlene Sharpe （Harvard Lab）他们每个人都为解决这个特殊的免疫难题做出了杰出的贡献，并有助于最终了解PD-1是什么以及它能做些什么，确定了一个特别有趣和重要的分子配对。 PD-1 / PD-L1相互作用似乎是T细胞的一种停止标志，就像T细胞近距离和肿瘤细胞的秘密握手，告诉它，不要攻击。

Sharpe 和 Freeman首先发布了他们的PD-1 pathway专利，但他们允许全球范围知识产权公开共享。这使得世界上任何实验室都有权制造针对这条通路的抗体。在CTLA-4检查点阻断剂ipilimumab的成功刺激下，阻断PD-1（T细胞） 与肿瘤细胞PD-L1这种“秘密握手”机制的药物进入激烈的研发竞赛中。2019年的今天，我们能够在clinical trial上查到的于免疫检查点抑制相关的临床研究 超过2200项。

很快，我们又将迎来另一波 成功或者失败的IO 临床研究read out 浪潮，包括肿瘤疫苗，细胞治疗，溶瘤病毒，和双特异性抗体，以及其他T细胞为中心的免疫调节治疗。

基于对cancer biology 和 肿瘤微环境的理解，我们可以创造数以万计的可能性。当然这一切需要设计严谨的临床研究进行证实，并且随时面临各种失败的可能性。

所以直到现在，这种数以万计的可能性只是 突破性的概念，像Brad这样的病人需要的是，触手可及的药物。在2013年，那就感觉是一个男人的终末期疾病和全球癌症研究的步伐之间的脚力。最终，科学没有赶上Brad 逝去的脚步。在那之后，他参加了一个PD-1的研究，数月之后，Daniel chen 得知他加入了 MD anderson的一项TiLs治疗研究，那是最后一次，Chen听到的与Brad 有关的消息。