一、IIIAN2硬骨头

Robinson LA, et al. Chest 2007; 132；Zhong et,al EJCTS 34 (2008) 187—195

N2同侧纵隔淋巴结转移肺癌，是临床上诊断和治疗最具有异质性和挑战性的一个群体，需要多学科团队作战。包括1. 偶然性N2（3a1-3a2，术前影像学阴性，术中或术后病理证实N2，预后接近于2期，术后接受辅助治疗）；2. 潜在可切除N2（3a3，术前病理或者影像学诊断N2，多进行术前诱导治疗）3. Bulky团块状/多站N2（不可切除，预后接近于3b，同步放化疗为主要模式，PACIFIC研究提示可以后续免疫维持）。CTONG 1103针对3a3潜在R0切除患者为主要群体，并同时有驱动基因EGFR突变的患者。

二、新辅助治疗

N2纵隔淋巴结转移，预示着血液中高概率存在微转移，新辅助治疗模式最早由Roth和Rosell开始进行了探索，用的是细胞毒性药物，理论依据是尽早清除血中微转移，提高肿瘤完全切除和治愈率，最大限度切除肿瘤，最大限度保留正常组织，同时新辅助治疗是最佳的体内药敏试验。用于3a3N2使潜在可切除变为可切除。但由于新辅助治疗的可操作性、受关注度都明显低于辅助治疗，患者更愿意尽早手术，随着辅助治疗临床研究的证据积累，新辅助治疗曾一度淡出肺癌研究者的视野。

随着对转化性研究的深入认识，在通过新辅助治疗可能提高局部晚期肺癌治愈率的同时，可以在短时间内分析序列血和组织学标本，结合术前治疗评估，进行分子标记物探索，同时有助于创新药物的机制探索。最近，FDA和世界肺癌联盟组成工作组，进行了新辅助治疗的概念、作用规律、评估方法和临床试验设计等方面达成共识（JTO 2018）。

EMERGING（CTONG1103）

EMERGING（CTONG1103）是一项全国多中心随机对照研究，对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA/N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效及安全性。

研究自2011年12月起至2017年12月入组结束，历时6年时间（因研究环节多，故进展缓慢：潜在可切除N2——PET排除远处转移——MRI排除脑转移——N2尽可能获取病理诊断——送检艾德中心实验室标本ARM检测阴性——患者知情并签字随机），来自17个中心共计386名患者进行了筛选，最终入组人数72人（样本量考量基于把CHEST研究中术前新辅助GC方案化疗有效率从36%提高至70%），随机分配至新辅助/辅助Erlotinib（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助传统化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术，终点指标是客观有效率（ORR）。

研究设计细节

1.      术后继续接受辅助靶向治疗一年基于减少驱动基因突变患者应用TKI治疗停药后的rebound effect和需长于这部分3a3患者的中位PFS。

2.      术前42天的erlotinib时间设计，基于前期的2期单臂研究，以及和2周期的GC化疗时间匹配。研究执行良好，仅1例患者签字后退出，患者在基线、术后两年内每半年进行一次头颅MRI检查。

针对新辅助靶向组相对GC化疗组具有更好的疗效应答（54.1% vs. 34.3%，P=0.092），两组分别有3-4例患者在新辅助治疗期间进展。从瀑布图看出E组有相当部分患者处于接近PR的缩小SD状态，提示如果把42天的新辅助治疗间期延长，可能会获得更佳的疗效评估结果。

两组接收手术患者分别是31例和24例，完全切除率和淋巴结分期下调比例如上，E组在数值上有改善，E组两例患者接受全肺切除，两组手术并发症接近，无围手术期相关死亡。新辅助化疗的整体毒副反应显著低于化疗组，其中传统化疗组相对于靶向组还存在更高消化道及神经系统不良反应。术后靶向组与化疗组的不良反应和既往报道的类似，从数值上比新辅助发生率高。

新辅助免疫和靶向病理评估：pCR和MPR

今年ASCO报道了一项关于新辅助免疫治疗pilot study并同期发表于NEJM，其中术前免疫诱导治疗病理降期率高达40%+，95%的病人可行完整手术切除，整体不良反应发生率为23%，此外一项关于Nivo联合化疗作为早期新辅助治疗方案显示出80%病理深度缓解率，对比之下新辅助靶向尽管有54.1%影像学缓解但病理深度缓解仅为13%，结合晚期肺癌免疫治疗的假性进展情况。推测由于免疫治疗通过诱导机体免疫，使得大量淋巴细胞浸润间接无差别杀伤肿瘤细胞，影像学虽未见瘤体明显缩小，而实际病理学可见大量淋巴细胞浸润及显著减少的肿瘤细胞。

与之相对，靶向治疗作为靶向敏感突变肿瘤细胞，可直接诱导携带特定突变肿瘤细胞死亡，但由于肿瘤异质性的存在，部分不敏感亚群仍坚挺，可能导致了影像学上可以看到较好的应答情况，而病理缓解却不如预期的情况。

生存预后方面，新辅助/辅助靶向组较传统化疗显著延长无进展生存期（21.5月 vs. 11.9月），相关PFS和OS数据需进一步随访，亚组分析结果显示19缺失，N2多站转移相对获益更多，但由于样本量有限，需谨慎解读。

输

研究的最后非常感谢各中心（PI吴一龙，钟文昭，严红虹，罗素芬，广东省人民医院；陈克能，康晓征，北京大学肿瘤医院；王思愚，区伟，中山大学肿瘤医院；乔贵宾，彭丽君，广州军区总医院；何建行，彭桂林，广州医学院第一附属医院；王群，乔玉磊，上海中山医院；王俊，隋锡朝，杨帆，北京大学附属人民医院；王长利，张强，天津医科大学附属肿瘤医院；许林，尹荣，江苏省肿瘤医院；毛伟敏，陈奇勋，曾剑，浙江省肿瘤医院；程颖，刘枫林，柳菁菁，吉林省肿瘤医院；刘伦旭，蒲强，四川大学华西医院；顾春东，孙哲，张少锋，大连医科大学附属第一医院；陈明伟，张云锋，西安交大一附院；陈椿，蔡炳强，张树亮，福建省协和医院；石建华，侯森，临沂市肿瘤医院；汪步海，戴夕超，苏北人民医院；胡坚，李洲斌，浙江省医学院附属第一医院）贡献的病例和病人及其家属的积极配合。

作为首个对比新辅助EGFR-TKI和传统化疗的2期多中心随机对照研究，新辅助EGFR-TKI显示出在IIIA/N2期EGFR突变非小细胞肺癌患者中良好的疗效及安全性。尽管目前总生存仍未成熟，将近10个月的无进展生存获益以及58%进展风险降低无疑给新辅助治疗提供了一个新治疗策略，诚然我们仍需要注意到研究存在的局限性

Tony MokESMO Lifetime Achievement Award  winnercomment

这是首个证实EGFR-TKI在新辅助和辅助阶段的应用，能够带来，包括肿瘤应答，手术切除率，病理缓解等多个指标改善的随机对照研究。需要指出的是，尽管EGFR-TKI对比化疗有显著的差异，但总体而言，我们看到的新辅助阶段TKI 的获益并未达到预期。比如，客观缓解率54%，低于我们在IV期NSCLC中看到的70%，并且只有13%患者达到了Major pathologic response。这其中的原因我们目前尚不清楚，但是需要考虑再术前仅仅给与42天的TKI治疗是否是足够的。

Suresh S. Ramalingam, MDWinship Cancer Institutcomment

Rafael RosellDirector, Cancer Biology & Precision Medicine Program Catalan Institute of Oncologycomment

Given that the prognosis for patients with stage III NSCLC continues to be extremely poor, ongoing research into combined modality treatments, including alternative neoadjuvant regimens, is vital.With the continued increase in our understanding of tumor biology, we can expect to optimize and personalize neoadjuvant therapy through the use of targeted agents, such as erlotinib.

原文：CTONG1103：2018 ESMO 归来 N2肺癌术前靶向诱导-手术-术后辅助治疗新模式探索

原创： 钟文昭 et al 肺癌前沿

钟文昭 杨学宁 廖日强  严红虹 吴一龙 编译