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    STK11基因(LKB1基因)

    2012-07-15

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    作者: 健康全记录

    STK11基因(也称LKB1基因)位于染色体19p13.3,为一种抑癌基因,编码一种丝苏氨酸蛋白激酶,在体内广泛表达,只有与STRAD及MO25结合形成一种完整的复合物才能发挥正常的生物学效应,涉及细胞代谢、细胞凋亡和DNA损伤响应。

    STK11基因(也称LKB1基因)1.gif

    STK11蛋白激酶的第84位形成了终止密码子且在第354位出现氨基酸的置换,这类突变导致其蛋白功能的改变有待深入研究。

    非小细胞肺癌中含有STK11频发性体细胞突变,导致STK11蛋白的失活,促进肺癌发生、发展和转移,进而可能发展为鳞状细胞癌。

    非小细胞肺癌LKB1的突变率可高达15%-35%。

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    STK11基因涉及细胞代谢、细胞凋亡和DNA损伤响应。

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    Janice M. Mehnert 等人研究表明,携带 POLE 突变的子宫内膜癌患者对免疫抑制剂帕博利珠单抗异常响应[1]。携带 POLE 突变或者 POLD1 突变的非小细胞肺癌患者可能对免疫抑制剂帕博利珠单抗敏感[2]。


    参考文献

    [1].Mehnert JM, Panda A, Zhong H, Hirshfield K, Damare S, Lane K, Sokol L, Stein MN, Rodriguez-Rodriquez L, Kaufman HL, Ali S, Ross JS, Pavlick DC, Bhanot G, White EP, DiPaola RS, Lovell A, Cheng J, Ganesan S. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE- mutant endometrial cancer. J Clin Invest. 2016.126(6):2334-40.

    [2].Rizvi, N. A, Hellmann, M. D, Snyder, A, Kvistborg, P, Makarov, V, Havel, J. J. Chan, T. A. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science.2015. 348(6230):124–128.




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    全部评论(1)

    sunflower

    2019-11-10 23:38

    0

    STK11 c.169G>T(p.E57*)为无义突变,该变异导致 STK11 基因编码蛋白的第 57 位氨基酸突变为终止密码子,形成功能损伤的蛋白,或通过无义介导的 mRNA 降解(NMD)导致蛋白表达缺失。该突变在 COSMIC 数据库中有 2 次记载,在肺癌、子宫颈癌中检出;在 MSK 万人癌症基因组中有 1 次记载,在非小细胞肺癌中检出。 依维莫司是 mTOR 抑制剂,FDA 批准用于治疗肾细胞癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤等癌症。西罗莫司是 mTOR 抑制剂,FDA 批准用于接受肾移植患者的器官排斥预防。替西罗莫司是 mTOR 抑制剂,FDA 批准用于治疗肾细胞癌。 案例报道,1 名携带 STK11 F298L 突变的脑垂体瘤患者,接受了放疗和依维莫司治疗,病情得到了改善,稳定期超过 6 个月(PMID: 27615706)。一名携带 STK11 基因 D194E 突变的胰腺癌患者接受依维莫司治疗,3 个月及 6 个月的 CT 扫描显示局部缓解, 9 个月后疾病进展,患者对药物耐受性较好,除了 6 个月后的肌肉关节酸痛无其它不良事件(PMID: 21189378)。一项临床Ⅱ期试验中,8 例携带 TSC1, TSC2, NF1, NF2 或者 STK11 突变的晚期实体患者接受依维莫司治疗,4 例 STK11 突变患者 中,有 1 例携带 STK11 c.375-2del 和 STK11 c.375-8C>G 突变的患者实现完全缓解,其余 3 名疾病进展(NCT02352844)。1 例携转移性乳腺癌 患者对依维莫司治疗,展现出接近完全缓解的响应,持续 14 个月,基因组分析检出 STK11 杂合性缺失伴有 F354L 失活突变,且无 PI3K / mTOR 通路内的其他突变(PMID: 28550065)。 mTOR 抑制剂在多种癌症中显示了潜在的抗肿瘤活性,包括非小细胞肺癌。一项依维莫司联合多西他赛的用于 NSCLC 的二三线治疗的临床 II 期试验研究结果表明,联合用药具有很好的耐受性,CBR 为 70%(2 例PR+15 例 SD);OS 为 9.6 个月(PMID: 23407561)。一项西罗莫司联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌的临床 I/II 期试验结果显示,在 20 例可评价的患者中,5 例获得部分缓解,13 例疾病稳定,表明二者联用对维持疾病稳定可能具有良好的效果(NCT00923273)。一项依维莫司联合 EGFR 抑制剂厄洛替尼用于 NSCLC 的二三线治疗的临床 II 期试验研究结果表明,采用厄洛替尼 150 mg/天 ± 依维莫司 5 mg/天;联合用药组:66 人,3 个月 DCR 为 39.4%,PFS 为 2.9 个月,3/4 级副作用为 72.7%;厄洛替尼组:67 人,3 个月 DCR 为 28.4%,PFS 为 2 个月,3/4 级的副作用为32.3%(PMID: 24368400)。一项联合替西罗莫司和胸部放疗的临床试验结果表明,在 8 例可评价的非小细胞肺癌患者中,3 例获得部分缓解,2 例疾病稳定(PMID: 24373609)。