2次protocol amendment 的跌宕起伏：最开始的设计是2:1的2臂随机对照，比较在顺铂不耐受人群中，atezo联合卡铂/吉西他滨 vs 卡铂/吉西他滨的疗效。2016年Imvigor210 队列1数据结果出来后，由于增加了一线单药的证据，因此对protocol进行第一次修订，入组人群扩展到顺铂耐受人群，并且化疗方案增加顺铂联合，试验组增加 Atezo单药组。第二次修订是经由IDMC审评建议单药组仅入组 PD-L1 IC2/3的人群，但protocol修订之后该组仅入组了6例患者。

Tecentriq+吉西他滨/铂 较单纯化疗方案，在ITT人群显著延长PFS，HR 0.82，达到共同主要终点，并且观察到有临床意义的OS改善，HR 0.83；尽管研究者认为 这一联合方案可以成为未经治疗的转移性UC的新一线方案， T.powels在discussant中提到，他个人在twitter上发起的调查显示53%的受访者认为改变临床实践仍然需要等待OS 结果的成熟，但单药在高表达人群的表现令人眼前一亮（IC2/3 OS HR 0.68, 尽管化疗组的mOS 表现也要更好，17.8m vs IC0/1 的12.9m，但单药组的mOS 在11.8个月随访后 仍为NE） ，这个PD-L1的cutoff 与Imvigor 210获批一线顺铂不耐受人群的PD-L1表达一致。

The primary efficacy populations included 554 patients classified as TC1/2/3 or IC1/2/3 (PD-L1 expression of 1% or greater by TC or IC); 328 patients classified as TC2/3 or IC2/3 (PD-L1 expression of 5% or greater by TC or IC); and 205 patients classified as TC3 or IC3 (PD-L1 expression of 50% or greater by TC, or 10% or greater by IC).

Hierarchical统计假设的第一层达到，TC3/IC3 WT 人群 Tecentriq单药对比化疗方案（腺癌/培美，鳞癌/吉西他滨）显著延长OS （HR 0.59）。亚组分析中亚洲人群HR0.38，样本量较小N=35，置信区间跨线，mOS NE，吸烟，鳞癌，PS0都倾向于受益更大。

Arm A ：104例，非随机，中位随访时间12.4m ，联合组入组人群中有 88% EHS 肝外播散或/和 MVI 微血管侵犯 atezo+avastin ORR 36%，CR 12%，mPFS 7.3m，mOS 17.1m

             Arm F： 119例，随机对照，中位随访时间6.6m，但是对照组是atezo单药，联合组入组人群中有 78% EHS 肝外播散或/和 MVI 微血管侵犯，这是2个更差生存的预后因素（和的最差）；mPFS 5.6m，ORR 20%， CR 2% （人群相似，为什么response差这么大？尤其是CR）

             III期对照研究 Imbrave 150预计在2019年Q4公布结果。希望对照组索拉非尼不要超常发挥了。（OS in CM459 14.2m），毕竟可能用共同主要终点的ORR 想要拿下适应症可能性不大。

ESMO期间，在华收获第二个适应症，单药在头颈部鳞癌二线的适应症获批。

经过mFU长达29.3个月的漫长等待，ESMO上CM227 part 1  达到第二个共同主要终点，联合在 PD-L1＞1% 人群达到 OS 终点，即2018年之后，又一次登上了NEJM （2019年9月29日），co primary EP的好处显现出来了。

这是一个设计很复杂的研究，复杂到 Sanjay Popat 在做discussant的时候用 TV BOX Set 来试图概括这一路剧情跌宕起伏，用一张图概括下part 1的大结局

打钩表示达到统计假设；打叉表示并没有；不看了就是不看了（根据Hierarchical 设计，上一层 EP没达到，就不看了），这不是我说的，NEJM 说的，the between-group difference did not meet the nominal significance level of 0.023 (hazard ratio for death, 0.78; 97.72% CI, 0.60 to 1.02,P=0.035) (Fig. S8). Thus, formal statistical testing of the one remaining secondary end point was not conducted。（M.D. Hellman, et al. NEJM,2019)

以下这段是Sanjay Popat的观点：

Nivolumab  单药（PD≥1%）在1线几无用武之地，iplimumab能够增加疗效，但带来毒性的增加（PS 其实也还好，G3-4发生率并没有显著增加，但是 TRAE相关停药比例升高 9% vs 5%）

TMB (10 mut/mb) 不能很好预测 NIVO-IPI的OS

在PD-L1＜1%人群：nivo-ipi OS 更优，可以作为一个治疗选择（探索性终点）

在PD-L1 1%-49%人群：nivo-ipi 没有显著的OS 优势，不建议推荐

在PD-L1≥50%：nivo-ipi OS 更优，是个治疗选择，但警惕6个月内那段交叉的曲线。

黑色素瘤checkmate 067 公布了5年生存随访数据，5-yr OS 达到52%，9月28日登上了NEJM，这是继 2015年PFS 公布，2017年3年OS 随访公布后的第三次，3-yr OS% 58%。In stead of pushing the curve to the right side, we should lift up the end of the tail. 不太认同 in stead of 的那个部分，IO 把ITT 的SURVIVAL CURVE 拽到右边，那是很好的事情。当然，在ANTI-CTLA-4备受攻讦的今天，能看到这样一个方案对一部分罹患肿瘤的人群提供了临床意义上的治愈，那也是很好的事情，更何况 52%那是很大一部分人了。

除外5-yr OS %，最感兴趣的data部分是 每一组的中位治疗周期数，和无治疗生存时间。Nivo+ipi 中位治疗周期数最短。

并且可以看到，尽管nivo+ipi（4个dose）的确出现了更高比例的G3/4 毒性，并且有35%的受试者在联合治疗诱导阶段就停药，但是5年OS 率仍高达51%。在post-hoc analysis中，中位随访时间63.5m时，nivo+ipi组仍有8%（12例）仍在接受试验药物（nivo单药）治疗。

跟其他瘤种一样，单药治疗的OS 和PFS 往往让我很迷茫，这在临床上是怎样一种治疗体验？ 在西班牙VIHO，我问那个著名的老头儿，KN062单药非劣阳性，但是PFS 2.0 vs chemo 6.4m，15%左右的病人会有response，如何创造和管理病人的治疗体验，真的考验医生的智慧。老头当时回答了啥？大概是PFS 不能testif免疫治疗效力之类的套路，更大的可能是。。。我么听懂。。。o(╯□╰)o。ATTRACTION全文同期发表在lancet oncol上。

肝癌一线CM459 阴性结果公布，在28号晚的 investigator presentation上 只字未提。。。。到现在ESMO也没有upload slides。。。看来有点儿伤心了。预知详情，可以看下大叔快评 肝癌一线：复盘CheckMate-459研究 。

稍稍补充一点：discussant里面提请大家注意的

肝癌III期失败的另一个研究，但的确看到了更好的安全性和有效性结果；索拉非尼在CM459中的中位OS 优于其他研究；后续治疗的数量和质量都获得了很好的改善，索拉非尼组接受后续治疗的比例高于既往其他研究。随着随访时间的增加，OS 曲线分离的趋势也在增加，说明有一小部分长期获益的人群，为什么？未来的生物标志物分析或许可以回答这个问题。但无论如何，阴性就是阴性，在统计设计中，P value for OS boundary 是0.0419，这里是0.0752.

Checkmate 238 ， 黑素瘤术后辅助治疗三年随访结果，比较 nivo vs ipi单药的有效性和生物标志物分析。Nothing special, nivo 更好。

Checkmate 358， 是一项正在进行的针对病毒相关性肿瘤的phaseI/II期研究NCT02488759，样本量1100，入组肿瘤类型很多包括 ，宫颈癌，，默克细胞，肛管癌（不再入组）EBV阳性胃癌(不再入组），阴茎癌，鼻咽癌，头颈肿瘤，阴道癌和外阴癌（后面这些都不再入了），实验方案也比较复杂包括nivo单药和nivo联合方案。此次报道的是 nivo+ipi不同的联合方案在既往接受过 含铂化疗±贝伐珠单抗治疗失败的宫颈癌中的ORR。

Nivo1+ipi 3组 因为TRAE停药率更高 （13% vs 4.4%）

看出差异了吗？没有就对了，确实没有啊~

KEYNOTE-119 ：TNBC, 1-2次系统治疗失败后，单药vs 化疗单药 ， 同样是hierarchical的统计设计，看CPS≥10， ≥ 1 和 ITT的OS。失败！

是结结实实的失败，不是分配α的失败。CPS cut-off没选对？ probability。但世上没有后悔药。

IA1: PrimarypCR analysis to test primary hypothesis of pCR based on prespecified first 602 subjects (pre-calculated P valueboundary for significance of 0.003) 

IA1: PrimarypCR analysis to test primary hypothesis of pCR based on prespecified first 602 subjects (pre-calculated P valueboundary for significance of 0.003) 

还有KN-021 /042 ,010, 189,407 的tissue TMB 分析。结论 单药 ，高TMB获益多 tTMB ≥175 mut/exome，联合，没看出来。

不想整理了，你都拿了辣么多适应症了，跟人TMB叫什么劲，骗版面么？

Keynote 062 ：MSI-H 的确能提高从单药或者是联合治疗中获益的程度。略