题目

[Checkmate 078]IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC化疗失败后纳武利尤单抗VS多西他赛。

背景

Nivolumab是一种针对PD-1的免疫位点抑制剂，两个关键的III期临床试验CheckMate 017 and CheckMate 057已证实，Nivolumab对比化疗，二线用于鳞癌和非鳞癌，均能显著延长患者生存、提高生活质量，且不良反应更少，近期公布的3年生存率依然优势明显。基于这两个研究，Nivolumab已在欧美国家获批成为肺癌二线治疗药物。但由于这两个临床试验纳入的亚洲人群较少，过去靶向治疗的临床试验可以看到亚裔和非亚裔的疗效及毒性的差异，因此针对亚裔人群研究Nivolumab的治疗效果及毒副作用非常必要。Checkmate 078 III期临床试验的入组对象大部分是中国人，目的是回答Nivolumab对比化疗二线用于肺癌，在生存和不良反应的优势是否在亚裔人群依然存在。

方案

III期临床试验。

主要针对中国人群开展的PD-1抑制剂用于晚期NSCLC的III期临床试验。

分层因素包括体能状态、肿瘤组织类型和肿瘤PD-L1 表达情况。

资料和方法

Checkmate 078由中国、俄罗斯、新加坡总共32家医院及肿瘤中心参与完成，入组标准：是IIIB or IV期的、接受过化疗的非鳞癌及鳞癌，对PD-L1的表达没有限制，EGFR/ALK阳性的病人排除。入组对象以2:1的比例随机接受Nivolumab或者多西他赛。首要研究终点是OS，次要研究终点是ORR, PFS以及安全性。

给予纳武利尤单抗（3mg/kg q14；338 例）或多西他赛（75mg/m2 q21；166 例）。

结果

研究最终入组504名病人，其中338名病人二线接受Nivolumab，166名病人则接受多西他赛。首要研究终点OS：
 
Nivolumab组的病人中位总生存达12月，对比多西他赛组（OS=9.6月）显著延长（HR=0.68; p = 0.0006.） 

亚组分析：
 
亚组分析发现，对于年龄大于等于65岁、男性、中国人群、PS评分1分、吸烟者、鳞癌、无脑转移、PD-L1表达大于等于1%的这几个亚组，Nivolumab有显著生存优势。
次要研究终点：
 

Nivolumab在半年PFS率（29% vs 23%）、ORR（16.6% vs 4.2%）及DOR（NR vs 5.3月）依然显著优于多西他赛。

不良反应：

在nivolumab组，三级或三级以上不良反应事件的发生率是10%，远远低于多西他赛组的48%。nivolumab组最常见的不良反应是皮疹及疲乏，多西他赛组最常见的不良反应则是贫血及白细胞减少。4%的病人因治疗相关的不良反应而停止使用nivolumab，在多西他赛组则是8%。

结论

纳武利尤单抗复治中国患者为主的晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 对比多西他赛可显著改善总生存期（OS）， 可降低32% 的死亡风险， 纳武利尤单抗可取代化疗成为晚期肺癌二线标准治疗。

评论

与已发布的Checkmate 017及Checkmate057的数据一致。不论是鳞癌还是非鳞癌，不论PD-L1表达的高低，二线使用纳武利尤单抗能显著延长患者生存，且不良反应发生率较低。因此Checkmate 078在中国人群证实，纳武利尤单抗可成为EGFR/ALK阴性的、晚期NSCLC的二线的标准治疗之一。

存在的问题

待讨论。

相似的研究

未知。

作者： 广东省肺癌研究所  郑媚媚 杨学宁

参考文献

1. Wu Y-L, Lu S, Cheng Y, et al. NivolumabVersus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With PreviouslyTreated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: CheckMate 078 Randomized Phase IIIClinical Trial, Journal of Thoracic Oncology (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.01.006.

2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. N Engl JMed. 2015;373:1627–1639. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507643.

3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer. N Engl JMed. 2015;373:123–135.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504627.