【题目】[ALTER 0303]安罗替尼三线或者以上治疗晚期非小细胞肺癌

【背景】

安罗替尼（Anlotinib）是一种新型的多目标酪氨酸激酶抑制剂，用于肿瘤血管生成和增生性信号。能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，同时对成纤维细胞生长的抑制也能有效抑制肿瘤的侵袭性，延缓肿瘤的转移。

【方案】

一个多中心，双盲，第三阶段随机临床试验，旨在评估Anlotinib在晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。

入组既往至少接受过二线治疗后进展的IIIB/IV期NSCLC患者的疗效和安全性。2:1随机分配至接受安罗替尼（12mg/天，21天为一个周期，1-14天用药）或安慰剂治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。

主要的终点是整体生存期。次要终点是无进展生存期、客观反应率、疾病控制率、生活质量和安全。

ALTER 0303研究（NCT02388919）https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01924195 

【资料和方法】

从2015年3月1日到2016年8月31日期间，从中国31所三甲医院选取患者入选该实验研究。18至75岁的人在组织细胞学上证实为NSCLC的患者符合入选标准（n=606），而那些在不受控制或控制时间不到2个月有空洞及脑转移的中央型鳞状细胞癌患者被排除在外。患者（n=440）被以2比1的比例随机分配，以获得12毫克/天的Anlotinib或作为对照的安慰剂。根据意向性治疗原则，所有的病例都至少使用一次研究药物治疗。

【结果】

总共439名患者被随机分配, anlotinib组296名(106 (36.1%)名女性和188 (64.0%)名男性,平均(SD)年龄57.9 (9.1)岁；安慰剂组143名(46 (32.2%)名是女性，97 (67.8%)名是男性,平均(SD)年龄56.8 (9.1)岁)。

Anlotinib组(中值，9.6个月95%CI，8.2-10.6）的整体存活率比安慰剂组（中值，6.3个月，95%CI,5.0 - -8.1) 显著延长，危险比率（HR）为0.68（95%CI，0.54-0.87 = 0.002)。

对于腺癌患者（n=336），安罗替尼组相比于安慰剂组的mPFS分别为5.53对1.37个月，mOS分别为9.63对6.93个月。

在鳞癌亚组中（n=76），安罗替尼组相比于安慰剂组的mPFS分别为5.63对2.70个月，mOS分别为10.70对6.00个月

高血压、低钠血症和咯血是最常见的AE。最常见的≥3级的治疗相关的不良事件（AEs）为高血压和高甘油三脂血症。

【结论】

Anlotinib延长了总体生存期和无进展生存期。Anlotinib有很好的耐受性，可作为对晚期NSCLC患者的三线或者以上治疗。

与EGFR突变阴性患者比较，安罗替尼对难治性的EGFR突变患者（对第1代TKI耐药者）的OS明显改善。

对于T790突变或奥希替尼耐药的患者，研究结果显示对于PFS，安罗替尼比安慰剂有更好的获益趋势

在ALTER 0303研究的老年亚组中，安罗替尼组治疗的OS和PFS明显提高，并且不良反应可以耐受。

【评论】

对于已经没有更多合适治疗的病人而言，安罗替尼可能有效，而且毒性不大。定是一个选择。

当然，对于安罗替尼也有怀疑的声音：

https://www.cancertherapyadvisor.com/lung-cancer/anlotinib-lung-cancer-nsclc-trial-results-efficacy-treatment-risk/article/802039/

H. Jack West, MD, the medical director of the Thoracic Oncology Program at the Swedish Cancer Institute in Seattle, Washington

“The patients in the study overall did better than would be expected, suggesting that many of these patients had indolent disease, low-volume disease, or other factors that makes this study population not clearly representative of a global population of patients with heavily treated NSCLC and no further treatment options,” The survival benefit of anlotinib remained in most predefined subgroups, including individuals with or without EGFR mutations, adenocarcinoma or squamous histology, smoking history, and previous exposure to chemotherapy or targeted therapy. The sample size of patients with ALK rearrangements, however, was too small for interpretation.

【相似研究】

【存在的问题】

作者：广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【参考文献】

Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non–small cell lung cancer: the ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial[published August 9, 2018]. JAMA Oncol.doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3039

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29438373