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    肺癌术后辅助靶向治疗效果更佳!

    2018-03-08

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    作者:南方日报 广州日报

    11 月 22 日,由中国肺癌界的领军人物吴一龙教授牵头、联合全国 22 家中心共同参加、历时 8 年完成的大型Ⅲ期临床研究登录《柳叶刀肿瘤》杂志。研究发现靶向治疗能延缓中期肺癌复发,未来该治疗方式或将纳入中国癌症临床治疗的指南当中。以往靶向治疗多用于肺癌晚期患者,此次研究表明,做完肺癌切除手术后服用靶向药物 2 年,能够有效延缓中期肺癌的复发。 

    自 2011 年 9 月 19 日至 2014 年 4 月 24 日,共筛选 483 例肺癌术后病人,中心随机 222 例患者,吉非替尼组和化疗组的女性患者比例均为 58.6%,吸烟比例为 73.9% 和 76.6%,分析显示吉非替尼组和化疗组两组基线特征均衡。到数据截止时,吉非替尼组中位治疗时间 21.9 个月,化疗组中位疗周期为 4 个周期。吉非替尼组的 3 级或以上不良事件发生率显著低于化疗组(12.3% 对比 48.3%,P<0.001)。吉非替尼组患者未发生间质性肺炎。吉非替尼组的生活质量也显著优于化疗组。研究过程中,使用吉非替尼的患者依从性良好,约 70% 的患者接受吉非替尼治疗超过 1.5 年。 该研究的终点指标获得阳性,为早期肺癌术后辅助治疗带来了新的希望,一项自 2017 年 9 月开始,为期 2 周,在与癌共舞、癌度、Haalthy 和觅健 4 个患者社区发放的调研(回收有效问卷 719 份)结果显示,42.72% 的患者在回答 " 基于您现在对自己疾病和现有治疗方案的了解,在手术后,您会怎么选择辅助治疗方案?" 这道问题时选择了靶向治疗药物。原因有以下几点:17.05% 的患者选择 " 最新研究显示,延缓复发 28.7 个月,相比化疗多出 10.7 个月 " ; 31.82% 的患者选择 " 副作用更少 " ; 39.77% 的患者选择 " 以上 2 种原因都有 " ;另外还有 11.36%" 不愿意化疗 "。

    数据显示出患者对 TKI 辅助治疗的强烈渴望和未被满足的临床需求。 吴一龙表示,这一发表标志着吉非替尼或将成为早期非小细胞肺癌患者术后靶向治疗的一个选择。 

    新快报记者 辛捷恺 通讯员 郝黎 靳婷

    作为著名的肺癌靶向药物,吉非替尼(又名“易瑞沙”)一直是发生了EGFR突变的非小细胞肺癌患者的“救命药”,但这种药目前只用于无法手术的晚期患者。

     今天(11月22日),世界顶级医学杂志《柳叶刀·肿瘤》在线发表了一项大型三期临床研究的重磅成果,该成果由我国肺癌界领军人物、广东省人民医院终身主任吴一龙牵头。 发生了淋巴转移的EGFR突变肺癌患者,手术后用易瑞沙代替化疗能使得患者中位无瘤生存期从18个月延长至28.7个月!这一发现,将改变中国肺癌患者的临床治疗指南。 患者的中位无瘤生存期延长了10.7个月 “可以说,这一成果是开辟了肺癌治疗的新天地。”吴一龙说。 过去的十几年间,易瑞沙等EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)药物在治疗EGFR突变的非小细胞肺癌上取得了巨大成功。但这一类药物此前都只用在失去了手术机会的晚期病人身上。 

    然而,对于可手术的EGFR突变非小细胞肺癌患者,手术后化疗不仅要忍受严重的毒副作用,获益也十分有限。研究者们不禁想知道:如果用易瑞沙来代替术后化疗,能否安全有效?如果有效,对哪些患者来说性价比最高? 广东省肺癌研究所副所长钟文昭是该项研究的主要作者之一。他介绍,这项被称为“ADJUVANT(意为“辅助”)”的研究于2011年启动,共历时8年,联合了湖南省肿瘤医院等全国22家中心共同参加,最终共筛选出222名患者入组。 

    入组患者被随机分为吉非替尼组与化疗组:111名患者持续服用吉非替尼两年,111名患者接受标准的化疗治疗4个周期。为保证结果的可对比性,两组患者的女性比例与吸烟比例均保持了平衡。 最终研究结果显示,吉非替尼组与化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月与18.0个月,吉非替尼显著延长了患者的中位无瘤生存期达10.7个月,复发和死亡风险降低了40%。 在安全性方面,吉非替尼组也表现不俗,重度及以上的不良事件发生率(12.3%)显著低于化疗组(48.3%),患者未发生间质性肺炎,生活质量也显著优于化疗组。而且,相比于化疗,患者对服用吉非替尼的依从性更好,约70%的患者接受吉非替尼治疗超过1.5年。 

    哪些肺癌患者适合这一新的治疗方案? 然而,并不是所有的肺癌患者都可以为这一结果而欢欣鼓舞。新的治疗方案,只针对满足了特定条件的肺癌患者才有如此显著的改善。 钟文昭介绍,其实之前也有不少研究进行了类似的探索,试图找出EGFR-TKI药物作为辅助治疗用药,在早中期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。然而,这些研究没能强有力地证明这样的治疗方案能明显改善早中期肺癌患者的生存。 他表示,这些研究失败的主要原因,是限于当时的认知,没有筛选患者是否有EGFR突变。要知道,EGFR-TKI类药物是专门针对EGFR突变的抑制剂,只对有EGFR突变的患者才有药效。

     另外,这些研究没有对患者的癌症进行分期,纳入了约50%的早期患者,而这些早期肺癌患者可能并不需要辅助治疗,使得患者获益并不明显。 因此,在设计试验时,精准定位获益人群就非常重要。结合对既往的多项研究的分析借鉴,吴一龙领衔的这项ADJUVANT研究就剔除了辅助化疗获益不明确的早期患者。 入组的222名患者均满足了4个条件:肺癌处于Ⅱ-ⅢA期,属于可手术治疗的中期肺癌;肺癌发生了N1-N2程度的淋巴转移,也就是轻中度转移;基因检测属 EGFR突变阳性;接受了肺癌完全切除手术。 最终结果证明了这一试验设计的正确。钟文昭建议,根据试验结果,发生了淋巴结转移的中期EGFR突变肺癌患者,完全可以使用易瑞沙来代替术后化疗!值得注意的是,发生了更多淋巴转移(N2期)的患者,甚至比少量淋巴转移(N1期)的患者获益更明显。 

    研究成果或将改变国际肺癌治疗指南 吴一龙介绍,据统计,中国的肺癌患者中,有约30%有手术机会,其中有淋巴结转移的约30%,而其中又有EGFR突变的约60%。 他表示,虽然新治疗方案的可受益患者在肺癌患者中占比并不是很高(约5.4%),但中国的肺癌患者基数太大,每年新增70万肺癌患者,将有很多人会因此而受益。 

    对于广州的肺癌患者来说,这一研究结果更是一个好消息。目前,易瑞沙已经纳入了广州医保报销,加上通过政府的药价谈判,易瑞沙的价格已大大降低,据估算广州医保参保人每个月吃易瑞沙花费将不超过1000元,大部分都能承担。 相比副作用强烈的化疗,“癌友”们显然也更欢迎仅靠服药无需化疗就能防止肺癌复发的新方案。2017年9月,研究团队在“与癌共舞”等4个癌症患者社区中进行了一项调查问卷,对于术后选择辅助治疗方案的问题,42.72%的患者选择了靶向治疗药物,绝大多数的人选择靶向药的原因都包括靶向药物副作用更少或不愿意化疗。 

    吴一龙透露,在ADJUVANT研究启动的同时,2011年日本也启动了类似的大型三期临床随机对照研究,采取了同样的实验设计,研究将于明年底或后年初结束。 “如果日本的研究结果发表了跟我们的结论是一样,就能最终真正地改变临床实践、改写国际治疗指南。”吴一龙说,这是因为,一个新的治疗方法被国际接受,往往需要两个三期研究来互相确证。但他表示,对自己的研究结果很确信,“会向满足条件的患者推荐这种方案。” 

    【记者】李秀婷 曹斯 【通讯员】郝黎 靳婷

    从21世纪初开始引领国内肺癌精准靶向治疗的广东省人民医院吴一龙教授团队又有重磅成果——

    历时8年完成大型III期临床研究,首次强而有力证实靶向治疗可从肺癌晚期提前至中早期,手术切除肿瘤后马上EGFR-TKI辅助治疗2年,比术后化疗显著延长患者无瘤生存期10.7个月,复发、死亡风险降低40%!    北京时间11月22日中午,顶级肿瘤学杂志The LANCET Oncology(中文名称《柳叶刀·肿瘤》)以快速审稿途径,在线发表该ADJUVANT研究(CTONG1104)全文。   重磅!肺癌术后靶向治疗比化疗

    多出10.7月“无瘤生存”期

    吴一龙团队从21世纪初开始,一直是肺癌精准治疗的引领者,随着他们的成果不断在临床应用,非小细胞肺癌患者从最初平均9个月生存期,提升至今中位生存期40多个月,越来越多人相信,肺癌真的可能成为“用药控制的慢性病”。

    还有什么重磅成果需要召开“登陆《柳叶刀·肿瘤》新闻发布会”?“我要宣布的是,此研究成果发表,马上可能改变临床治疗,吉非替尼将成为早期非小细胞肺癌患者术后靶向治疗的选择之一,够重磅吗?”吴一龙教授笑着说。

    原来,从吴一龙2010年9月提交靶向药辅助治疗的研究设想,至今8年完成的ADJUVANT研究,联合全国22家中心参加,III期临床研究做完,开创了EGFR-TKI辅助治疗非小细胞肺癌的先河,首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期(伴淋巴结转移N1/N2)肺癌患者术后EGFR-TKI辅助治疗2年的无瘤生存期显著获益。

    具体来说,就是术后2年内,用吉非替尼治疗,与辅助化疗相比,足足增加了10.7月“无瘤生存”,靶向用药中位数为28.7个月,辅助化疗为18个月。而且吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致,未出现间质性肺病。

    这是全球范围内第一次强而有力地证明术后靶向药辅助治疗是可取、可行的,为患者提供化疗、放疗外的第三条路,也是首次成功将靶向治疗从肺癌晚期推前至早期。

    焦急! 此前全球试验全失败 术后化疗获益很有限

    在靶向治疗应用前,研究证实,中晚期肺癌的生存期平均4.3年,早期肺癌9.4年。靶向药应用后,一直作为晚期肺癌一线治疗方案。成果第一作者、省肺癌研究所钟文昭教授指出,尝试早期肺癌手术后靶向辅助治疗,属于提早应用。英国研究人员发现,肿瘤增大、淋巴肿,在影像学发现术后复发证据前,93%可通过血检发现“微转移”了。“提早应用靶向辅助治疗到肺癌术后,就是为了尽早控制‘微转移’。”钟文昭说。

    其实此前全球临床试验求证这一理论的研究不少,可惜都以失败告终。    比如加拿大一项研究,患者术后分组比对,安慰剂组甚至生存期略长;北美研究开始意识到不能将所有患者入组比对,需要精选,可惜没选对。吴一龙教授指出,上述研究在肺癌术后非小细胞肺癌患者中探索EGFR-TKIs辅助治疗,因纳入了Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等,研究被“对EGFR突变认识有限”耽误了。

    近年也有一项前瞻性随机Ⅲ期BR19研究,纳入全球503例ⅠB-ⅢA期患者,吉非替尼2年或安慰剂辅助治疗,也是得出阴性结果;另一项随机Ⅲ期RADIANT研究,厄洛替尼辅助治疗2年也未能带来无瘤生存期获益。原因主要是没有按照EGFR突变状态选择人群,另外纳入了约50%从辅助治疗获益有限的IB期患者。

    探索连连失败,“靶向药只应用于晚期、不可手术、不能放疗的患者”认识固化,“术后用不用靶向药”成医学界持续争议热点。    事实上一个更大的焦虑“折磨着”全球医学界——临床上亟须找到化疗/放疗外的新的治疗策略。几乎有点医学常识的人都知道,化疗/放疗是典型的“杀敌一千,自损八百”。

    成功!中国研究挑出了精准辅助治疗获益人群    吴一龙团队意识到,执着探索术后靶向辅助治疗,不能所有患者一样治,关键在于找到精准的获益人群。该如何挑?

    钟文昭介绍,一是注意近年九项相关研究证明,针对EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者,EGFR-TKI治疗能带来显著生存获益;二是针对复发风险高的,比如有淋巴转移的。此外,还要考虑上述ⅠB期肺癌患者化疗效果不好,容易成为比对干扰项,排除掉。因此,团队最后提出,研究要针对的是在有EGFR突变、伴有淋巴结转移、早期非小细胞肺癌术后,使用EGFR-TKI辅助治疗来取代辅助化疗的可能性。剔除辅助化疗获益不明确的IB期患者,仅限于纳入EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)的患者。

    研究自2011年9月19日至2014年4月24日,共筛选483例肺癌术后病人。结果显示,吉非替尼组与化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月、18.0个月,吉非替尼可显著延长患者无瘤生存时间达10.7个月,复发和死亡风险降低40%!而且更多微转移的N2患者比N1患者获益更大。副作用方面,吉非替尼组中未观察到间质性肺部疾病。相比“杀伤力大”的化疗组患者不愿继续治疗者众,吉非替尼组依从性良好,约70%的患者接受辅助治疗超过1.5年。

    吴一龙教授在解读成果时特别指出,关键是研究精准找到了术后靶向辅助治疗的获益人群,即有EGFR突变、有淋巴转移的Ⅱ~ⅢA(N1~N2)期非小细胞肺癌术后患者。    “切除肺肿瘤后吃不吃靶向药”的争议可停掉了,此研究成果明年肯定会改变中国肺癌临床治疗方案,标志着吉非替尼或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择之一,再也不单只“手术-化疗/放疗一条龙”。

    展望:明年起将多一种术后方案    吴一龙指出,一般来说,在高水平学术大会、高级别学术杂志上发表的成果,中国的临床治疗指南会因应而改,因此他预计,最快明年中国非小细胞肺癌患者的治疗指南肯定会改变,医生与患者多一种术后辅助治疗方案。不过他指出,应用该方案的,一定是有EGFR突变的。

    目前肺癌靶向治疗已经有四种靶向药,项目采用并不是新药,而是易瑞沙的老产品。对此,吴一龙说,并不是其他药不适用,按理论推测疗效应当是一样,但不可类推。易瑞沙之前1.5万/人/月,目前已降至5000多元且纳入医保,像在广州人均月自付不到1000元了。

    到底有多少患者将来适用于术后EGFR-TKI辅助治疗?吴一龙算了算:目前约30%肺癌可手术,其中有淋巴转移的约三成,这其中有约60%是EGFR突变的,关键是数据的基础大——中国每年有高达70万名新发肺癌患者!“我们一项700多名患者的调查里,多达200多例可适用。”他说。靶向治疗也从晚期提前至Ⅱ~ⅢA期(N1-N2),这些适用方案的患者,预计一半是可治愈的。    吴一龙坦承,在临床上,他与不少专家建议有EGFR突变的术后中期病人,尤其是淋巴转移厉害或血液里有微转移的,在知情同意情况下选择靶向辅助治疗,因为获益已经相当明确。

    不过,他特别提醒,发现肺癌,能做手术一定要做,没有医生会同意放弃手术而直接上靶向药。    患者:43%选择靶向药物辅助治疗

    自2017年9月开始,吴一龙团队于2周内,在“与癌共舞”“癌度”“Haalthy”和“觅健”4个患者社区开展调研,共回收有效问卷719份。    结果显示,42.72%的患者在回答“基于您现在对自己疾病和现有治疗方案的了解,在手术后,您会怎么选择辅助治疗方案?”这道问题时选择了靶向治疗药物。原因有以下几点:    17.05%的患者选择“ 最新研究显示,延缓复发28.7个月,相比化疗多出10.7个月”;

    31.82%的患者选择“副作用更少”;    39.77%的患者选择“以上2种原因都有”;

    另外还有11.36%“不愿意化疗”。

    数据显示出患者对TKI辅助治疗的强烈渴望和未被满足的临床需求。

    答问无瘤生存期比总生存期更关键

    问:术后吃靶向药比化疗的生存期延长吗?    答:吴一龙表示,“目前还没有总生存期最后数据。EGFR-TKI辅助治疗,仅用一个药物,比化疗延长了整整10个月的无复发时间,副作用低,生活质量提高,我与美国著名肺癌专家Ramaswamy等ASCO国际专家几乎一致的共识是与总生存期比,无瘤生存期更关键。 当然,总生存期能够提高更好,但我们的研究认为只要总生存期一样,辅助靶向治疗的策略就能成立,因为这已经给了医生与患者多一种非常好的治疗选择。”    问:为何设定吃药期是2年?吃久点不行吗?

    答:钟文昭表示,将用药时间定在2年,是因为Ⅱ期~Ⅲ期非小细胞肺癌患者中位复发时间9到21个月,N1期21个月左右复发,N2期9~10个月复发。为减少复发,用药时间设计为超过中位无复发期的2年,用药到2年要主动停止。研究发现停药后获益可随时间而减弱。   如果疾病复发,相关前期探索性研究发现,经过TKI停药后,再次服药可获得一线用药相近的疗效。

       文/广州日报全媒体记者何雪华 通讯员靳婷、郝黎  

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